秦雅紅，張振剛，焦云根,※

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000； 2.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州225000)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是當(dāng)今世界各國(guó)人口死亡率上升的主要原因，基本病理變化為動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化是一種與年齡相關(guān)的大、中型動(dòng)脈緩慢發(fā)展的疾病，其形成是一個(gè)復(fù)雜的、受多種致病因素影響的病理生理過程，包括血管內(nèi)皮損傷、黏附分子表達(dá)、白細(xì)胞趨化、單核細(xì)胞募集、脂質(zhì)積累、平滑肌細(xì)胞增殖遷移和泡沫細(xì)胞形成。據(jù)報(bào)道，血管中低密度脂蛋白的累積是血管壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要原因；血液中存在溶解氧和其他氧化物質(zhì)，這些物質(zhì)對(duì)抗氧化物有較強(qiáng)抵抗力且在血管中停留的時(shí)間更長(zhǎng)，可促進(jìn)低密度脂蛋白顆?；瘜W(xué)氧化，由此產(chǎn)生的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-denisty lipoprotein，ox-LDL)能促進(jìn)更多ox-LDL和其他促炎細(xì)胞因子的生成，從而形成一種惡性循環(huán)反應(yīng)[1]。這一病理過程是通過一種叫作凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low-denisty lipoprotein receptor-1，LOX-1)的清道夫受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，LOX-1由Sawamura等[2]于1997年在牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞首次發(fā)現(xiàn)，能夠與ox-LDL結(jié)合，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮重要作用。所以，進(jìn)一步了解LOX-1在動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制中的作用顯得尤為重要。LOX-1可能作為一種潛在治療靶點(diǎn)服務(wù)臨床，降低ACS的發(fā)生率和死亡率。現(xiàn)就LOX-1在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的作用研究進(jìn)展予以綜述。

1 LOX-1的基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)

1.1LOX-1的基因結(jié)構(gòu) LOX-1[3]屬于E類清道夫受體，是一種分子量為50 000的Ⅱ型膜表面糖蛋白，隸屬C型凝集素超家族，由273個(gè)氨基酸殘基組成。LOX-1[1]由ox-LDL受體1基因編碼，ox-LDL受體1基因?yàn)閱慰截惢?，位于染色體12p12.3～13.2區(qū)域，是一個(gè)在5′側(cè)翼區(qū)近端具有TATA和CAAT盒的誘導(dǎo)基因，TATA盒位于-29 bp，CAAT盒位于-99 bp。LOX-1[3]與自然殺傷基因復(fù)合體相似，與其他自然殺傷細(xì)胞受體相同，均由四個(gè)區(qū)域組成，包含一個(gè)短的N端細(xì)胞質(zhì)域、一個(gè)跨膜域、一個(gè)控制受體寡聚的頸部區(qū)域和一個(gè)細(xì)胞外C型凝集素樣結(jié)構(gòu)。人類LOX-1基因[1]全長(zhǎng)7 000 bp，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，外顯子1～5的大小從102到246 bp不等，第6個(gè)外顯子更長(zhǎng)(1 722 bp)。5′非翻譯區(qū)和胞質(zhì)域由外顯子1編碼，其余胞質(zhì)域和跨膜域由外顯子2編碼，頸部區(qū)域由頸部域或外顯子3編碼，外顯子4～6編碼凝集素樣結(jié)構(gòu)域和3′非翻譯區(qū)，C型凝集素是一種識(shí)別并結(jié)合特定糖類靶標(biāo)的蛋白質(zhì)，LOX-1與C型凝集素的序列具有同源性。誘變研究表明，LOX-1的凝集素域是識(shí)別LOX-1配體的功能域，C端殘基和幾個(gè)橫跨凝集素域的保守正電荷殘基是ox-LDL結(jié)合的必要條件[2]。在N端的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中存在幾個(gè)磷酸化位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的磷酸化可傳遞生物信號(hào)或調(diào)節(jié)LOX-1的功能。

1.2LOX-1的表達(dá)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) LOX-1最早被鑒定為血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取ox-LDL的主要受體[3]，隨后發(fā)現(xiàn)LOX-1也在心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血小板中表達(dá)[4]。LOX-1在生理?xiàng)l件下表達(dá)較低，參與ox-LDL的結(jié)合、內(nèi)吞和蛋白降解，但LOX-1可在多種疾病狀態(tài)中上調(diào)，例如高血壓(血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1)，糖尿病(葡萄糖)，缺氧和機(jī)械應(yīng)激(剪切應(yīng)力)[5]，腎小球硬化，促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)等。LOX-1的表達(dá)不但受某些疾病調(diào)控，解剖位置對(duì)其也至關(guān)重要，Chen等[6]發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈分叉處LOX-1的表達(dá)增加最為顯著，這可能是因?yàn)槲挥诜植嫣幍膬?nèi)皮細(xì)胞受到復(fù)雜(慢性、階段性和紊亂性)剪切力和周向應(yīng)變的聯(lián)合作用。ox-LDL與LOX-1特異性結(jié)合，會(huì)涉及多種信號(hào)通路，如促分裂原活化的蛋白激酶(p38、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、c-Jun氨基端激酶)，激活蛋白-1(activator protein 1,AP-1)，沉默信息調(diào)節(jié)因子1，核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，八聚體結(jié)合蛋白-1，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(reduced nitotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases，Noxs)，血管緊張素Ⅱ1型受體，蛋白激酶C和蛋白酪氨酸激酶，每種信號(hào)通路的激活可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的不同過程[7]。

2 LOX-1在動(dòng)脈粥樣硬化中的病理機(jī)制

2.1LOX-1促進(jìn)血管內(nèi)皮功能失調(diào) 動(dòng)脈粥樣硬化始于血管內(nèi)皮功能障礙，LOX-1是內(nèi)皮細(xì)胞攝取ox-LDL的主要受體[8]；生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌一氧化氮或低劑量過氧化氫等血管舒張劑維持血管張力[9]。Hofmann等[10]研究表明，ox-LDL與內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1結(jié)合產(chǎn)生超氧化物陰離子，減少一氧化氮生成，同時(shí)通過活性氧類的增加激活NF-κB，誘導(dǎo)黏附分子產(chǎn)生，增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，以及內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展過程中血栓形成以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定。Li和Mehta[11]發(fā)現(xiàn)，定向于LOX-1 mRNA的反義寡核苷酸可以抑制ox-LDL介導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1上調(diào)和黏附分子的表達(dá)，這意味著抑制LOX-1是保護(hù)內(nèi)皮功能受損和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要靶點(diǎn)。

構(gòu)成血管壁最內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞暴露于流體剪切應(yīng)力(fluid shear stress，F(xiàn)SS)中，F(xiàn)SS調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和血管病理生理。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)，LOX-1在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)受FSS模式和強(qiáng)度的調(diào)控，并將FSS分為穩(wěn)定的單向?qū)訝罴羟袘?yīng)力(laminar shear stress,LSS)和擾動(dòng)的振蕩剪切應(yīng)力(oscillatory shear stress,OSS)兩種模式，其中LSS被認(rèn)為通過誘導(dǎo)抗動(dòng)脈粥樣硬化基因發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，而OSS則被認(rèn)為通過增加促炎基因和黏附分子的表達(dá)產(chǎn)生致動(dòng)脈粥樣硬化性。內(nèi)皮細(xì)胞通過感知血流量的不同模式，檢測(cè)FSS并轉(zhuǎn)化為內(nèi)部信號(hào)，在此過程中，F(xiàn)SS激活由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏附素和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1組成的機(jī)械感覺復(fù)合體，完整的機(jī)械感覺復(fù)合體允許細(xì)胞對(duì)不同的剪應(yīng)力做出反應(yīng)，并將機(jī)械力轉(zhuǎn)換成生物信號(hào)，響應(yīng)流量的變化[12-14]。

Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Kruppel-like factor 2，KLF2)作為炎癥的調(diào)節(jié)因子，在人血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，通過抗炎、抗血栓和抗遷移功能等發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，KLF2-AP-1是FSS調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞中LOX-1表達(dá)的關(guān)鍵通路[15]。Lee等[12]通過siRNA 和質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，人工調(diào)控KLF2表達(dá)發(fā)現(xiàn)，KLF2的下調(diào)增加了LSS中LOX-1的表達(dá)，而過表達(dá)則抑制OSS中LOX-1的上調(diào)，說明KLF2的活化是FSS中LOX-1表達(dá)的關(guān)鍵因素。Lee等[12]研究了靜態(tài)、LSS、OSS條件下LOX-1(mRNA和蛋白)的表達(dá)水平，結(jié)果顯示LOX-1的表達(dá)在低OSS水平下顯著增加，與LSS相比，低流量和擾動(dòng)流可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中LOX-1的表達(dá)，靜態(tài)條件下細(xì)胞LOX-1表達(dá)水平高于LSS。因此，LSS通過使LOX-1的表達(dá)低于OSS和靜息狀態(tài)，發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用。生理作用下的LSS，通過KLF2-AP-1通路抑制LOX-1的表達(dá)，而超過生理范圍的高剪切應(yīng)力亦是由KLF2-AP-1 途徑介導(dǎo)，但LOX-1的表達(dá)卻呈增加趨勢(shì)；病理下的高剪切應(yīng)力表達(dá)了類OSS特征，如磷脂酰肌醇-3-激酶、磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶、磷酸化蛋白激酶B、磷酸化胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶水平較低，細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1水平較高[12]。事實(shí)上，已有報(bào)道斑塊模型中脂質(zhì)核心節(jié)點(diǎn)的FSS均值比正常血管節(jié)點(diǎn)高45%，提示脂質(zhì)豐富壞死核心區(qū)域與高剪切應(yīng)力相關(guān)[16]。

Hong等[17]研究證實(shí)，LOX-1通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路在ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是介導(dǎo)細(xì)胞死亡的重要細(xì)胞器，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯(cuò)折疊蛋白在各種損傷積累下觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，開放蛋白反應(yīng)能被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜傳感器激活，作為一種自衛(wèi)機(jī)制，抵消內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的損傷，然而，即使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被解除，細(xì)胞仍可能受到損傷或死亡[18]。Hong等[17]發(fā)現(xiàn)ox-LDL以劑量和時(shí)間依賴方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路相關(guān)，涉及凋亡基因胱天蛋白酶-12和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CCAAT enhancer binding protein homologous protein，CHOP)的激活，CHOP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡途徑中參與蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄抑制，能抑制抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，胱天蛋白酶-12存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞質(zhì)側(cè)，被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激源特異性激活，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間決定了細(xì)胞的存活或死亡[17]。Noxs是內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)分子，在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血管損傷現(xiàn)象中發(fā)揮重要作用，Nox-4作為Noxs中的一員，是內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中超氧陰離子和過氧化氫的主要來源[17]，介導(dǎo)7-酮膽固醇誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡，而ox-LDL上調(diào)Nox-4能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原穩(wěn)態(tài)顯著破壞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，LOX-1在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步闡明LOX-1在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過程中的具體機(jī)制。

2.2LOX-1加速泡沫細(xì)胞形成

2.2.1平滑肌-泡沫細(xì)胞 在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中，中層的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)發(fā)生分化、增殖并遷移至內(nèi)膜，形成纖維帽和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，ECM主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)降解，ox-LDL通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中MMP的表達(dá)來促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性。此外，由于易損斑塊纖維帽區(qū)域通常較薄，VSMCs較少，因此ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)膜VSMCs凋亡亦可增加斑塊不穩(wěn)定性。閆杰等[20]研究表明在VSMCs中，ox-LDL結(jié)合LOX-1可通過促凋亡因子(Bax)/抗死亡因子(Bcl-2)依賴途徑誘導(dǎo)VSMCs凋亡。維持正常細(xì)胞線粒體外膜完整性的Bcl-2蛋白家族Bcl-2、Bcl-xL和髓樣細(xì)胞白血病-1是抗凋亡介質(zhì)，而其他Bcl-2家族成員，如Bax、Bak、Bid等，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因此抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的表達(dá)比例可能決定細(xì)胞的凋亡潛能[21]。Bcl-2和Bax共同定位于人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂易發(fā)區(qū)，ox-LDL能上調(diào)VSMCs中Bax的表達(dá)，Bax的升高和Bcl-2的降低均依賴于LOX-1介導(dǎo)的ox-LDL攝取或結(jié)合[22]，Bax/Bcl-2比值的增加致線粒體膜電位變化，促使細(xì)胞色素C釋放，胱天蛋白酶活化，從而誘導(dǎo)VSMCs凋亡、血管壁損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[20]。

Ding等[21]利用LOX-1的關(guān)鍵調(diào)控因子miRNA hsa-let-7g研究了LOX-1在VSMC自噬和凋亡中的作用。自噬是一種保守的細(xì)胞內(nèi)降解過程[23]。細(xì)胞凋亡是氧化應(yīng)激的一種反應(yīng)，通過LOX-1在人內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs中的激活而介導(dǎo)[24-25]。Ding等[21]通過測(cè)定內(nèi)皮細(xì)胞VSMCs中三種不同標(biāo)志物beclin-1、LC3和Atg5評(píng)估自噬：hsa-let-7g轉(zhuǎn)染VSMCs可降低LOX-1表達(dá)和活性氧類生成，提高細(xì)胞活力，過表達(dá)hsa-let-7g能抑制自噬標(biāo)志物beclin-1、LC3和Atg5的表達(dá)，提高VSMCs的存活率。同樣，過表達(dá)hsa-let-7g抑制劑對(duì)自噬和凋亡的影響相反，所以，hsa-let-7g的作用與LOX-1抗體相似，通過調(diào)控胱天蛋白酶-3、Bax、Bcl-2和Bcl-xL影響細(xì)胞凋亡。因此,hsa-let-7g有可能成為進(jìn)一步研究動(dòng)脈粥樣硬化的潛在治療靶點(diǎn)。

2.2.2單核-巨噬-泡沫細(xì)胞 脂質(zhì)被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的早期事件。單核細(xì)胞被促炎刺激吸引，附著在炎癥血管內(nèi)皮上，遷移至內(nèi)膜下層并在內(nèi)膜下積累，隨之分化為巨噬細(xì)胞并吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)平衡被破壞導(dǎo)致膽固醇的積累和泡沫細(xì)胞的形成[3]，泡沫細(xì)胞是脂肪條紋的重要組成部分，是斑塊中最易破裂的主要細(xì)胞類型，減少泡沫細(xì)胞形成或低密度脂蛋白膽固醇吸收可減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[26]。

AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的活化有助于心血管健康[27]。Chen等[8]發(fā)現(xiàn)AMPK在泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，特別是在巨噬細(xì)胞攝取膽固醇中有重要作用。活化的AMPK導(dǎo)致巨噬細(xì)胞膽固醇攝取減少，抑制ox-LDL介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成，這種功能的改變是由LOX-1的mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)引起的。實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)模型研究發(fā)現(xiàn)，AMPK通過蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A，PP2A)/NF-κB/LOX-1途徑對(duì)ox-LDL攝取起作用，PP2A是一種蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，被確定為NF-κB的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，PP2A在AMPK激活時(shí)對(duì)p65磷酸化的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用，活化的AMPK刺激NF-κB去磷酸化從而降低LOX-1的表達(dá)，相反AMPK則通過促進(jìn)p65的去磷酸化誘導(dǎo)LOX-1增加，這進(jìn)一步證實(shí)AMPK通過控制NF-κB 轉(zhuǎn)錄活動(dòng)參與LOX-1的表達(dá)。ApoE-/-小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明[28]：當(dāng)巨噬細(xì)胞暴露于H007或AICAR(AMPK激動(dòng)劑)時(shí)可增加PP2A磷酸酶活性，刺激NF-κB去磷酸化從而降低LOX-1的表達(dá)，縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積，這些結(jié)果表明AMPK參與PP2A介導(dǎo)的NF-κB去磷酸化和LOX-1的下調(diào)。AMPK激活的潛在機(jī)制不同，但AMPK對(duì)LOX-1表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制是明確的，AMPK通過抑制膽固醇對(duì)巨噬細(xì)胞的攝取而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種參與脂質(zhì)代謝和細(xì)胞凋亡的脂質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白，可以影響巨噬細(xì)胞生物學(xué)功能和調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[29]。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中至關(guān)重要，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是炎癥免疫激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要組成部分，Giunzioni等[30]指出脂多糖刺激巨噬細(xì)胞中的PCSK9可以增加促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α和IL-1β的mRNA水平，并且在低密度脂蛋白受體依賴性機(jī)制中抑制抗炎細(xì)胞因子IL-10和Arg1的轉(zhuǎn)錄水平。PCSK9是一種炎性分子,可能在促炎環(huán)境增進(jìn)ox-LDL攝取中發(fā)揮重要作用。有研究指出腫瘤壞死因子-α可以顯著增加巨噬細(xì)胞PCSK9表達(dá)，暗示炎癥狀態(tài)可以在轉(zhuǎn)錄水平上增加巨噬細(xì)胞中PCSK9 的表達(dá)，同時(shí)PCSK9又可激活腫瘤壞死因子-α引發(fā)的巨噬細(xì)胞清道夫受體LOX-1的表達(dá)， PCSK9和腫瘤壞死因子-α相互作用，通過加重炎癥反應(yīng)和ox-LDL的攝取發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化作用[31]。

對(duì)PCSK9轉(zhuǎn)基因(PCSK9trans)巨噬細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PCSK9trans巨噬細(xì)胞中的ox-LDL攝取顯著增加[31]。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1[ATP-binding cassette (ABC) transporter G1, ABCG1]在單核巨噬-泡沫細(xì)胞的膽固醇流出中起關(guān)鍵作用，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1是反向膽固醇運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵蛋白質(zhì)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出，防止泡沫細(xì)胞的形成。ABCG1 是一種活躍的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，在巨噬細(xì)胞中表達(dá)并參與反向膽固醇運(yùn)輸，ABCG1表達(dá)可抑制膽固醇過度積累，減少泡沫細(xì)胞的形成[32-33]。PCSK9通過抑制反向膽固醇運(yùn)輸、引起炎癥反應(yīng)和膽固醇積累在巨噬細(xì)胞中上調(diào)，并通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[34]。

2.3LOX-1影響動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由覆蓋有纖維帽的脂質(zhì)核心組成，纖維帽主要由含有大量膠原纖維的ECM、平滑肌細(xì)胞和少量巨噬細(xì)胞組成；脂質(zhì)核心由巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和ECM組成。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊，不穩(wěn)定斑塊表現(xiàn)為纖維帽潰瘍、斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血，是心絞痛、心肌梗死的發(fā)生基礎(chǔ)。ox-LDL與LOX-1結(jié)合介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)，不穩(wěn)定斑塊一般有較大脂核，薄弱纖維肌帽，單核細(xì)胞誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)增強(qiáng)等特征。MMPs的表達(dá)更容易使斑塊發(fā)生破裂。MMPs主要由巨噬細(xì)胞釋放，活化后的MMP對(duì)ECM的親和力更高，可降解各種ECM成分，削弱纖維帽結(jié)締組織，從而增強(qiáng)斑塊的不穩(wěn)定性[35]。

Ishino等[36]通過免疫組織化學(xué)分析了LOX-1表達(dá)與家兔斑塊不穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LOX-1表達(dá)與斑塊不穩(wěn)定性指數(shù)和MMP-9表達(dá)呈正相關(guān)，LOX-1在纖維肌帽較薄(<100 μm)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)增加，在巨噬細(xì)胞豐富的脂質(zhì)核心區(qū)表達(dá)更為明顯。這些結(jié)果表明LOX-1與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，MMP-9可能是LOX-1與斑塊不穩(wěn)定性之間的橋梁。MMP蛋白家族強(qiáng)大，除MMP-9外，其他家族成員亦被相繼發(fā)現(xiàn)，其中MMP-1通過降解斑塊內(nèi)膠原蛋白促進(jìn)斑塊擴(kuò)張、破裂和出血；MMP-2通過降解ECM和消除細(xì)胞-基質(zhì)相互作用促進(jìn)斑塊破裂并誘導(dǎo)VSMCs凋亡；MMP-12通過降解ECM組分促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

Hu等[35]發(fā)現(xiàn)在晚期動(dòng)脈粥樣硬化家兔中，MMP-1、MMP-3和MMP-9的上調(diào)和MMP-14的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致斑塊中的血管生成和斑塊不穩(wěn)定性的增加。陳潤(rùn)泰等[37]研究表明，血管新生在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，斑塊破裂與微血管形成增加密切相關(guān)；易損斑塊內(nèi)營(yíng)養(yǎng)血管數(shù)量是穩(wěn)定斑塊內(nèi)營(yíng)養(yǎng)血管數(shù)量的2～4倍，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性與血管生成密切相關(guān)，為進(jìn)一步研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性提供方向。

3 小 結(jié)

LOX-1是一種在血管細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中普遍表達(dá)的多功能受體，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。LOX-1的致病機(jī)制復(fù)雜，不僅局限于心腦血管疾病，在肺動(dòng)脈高壓、胃腸疾病、類風(fēng)濕疾病、糖尿病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都起著重要作用，因此研究LOX-1對(duì)心腦血管疾病與其他類型疾病機(jī)制的相關(guān)性也至關(guān)重要。隨著人們從LOX-1角度研究動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的不斷深入，冠心病靶向治療越來越受到重視，在精準(zhǔn)醫(yī)療模式背景的推動(dòng)下，LOX-1基因干預(yù)、LOX-1靶向抑制劑可能為心血管疾病的預(yù)防、治療及預(yù)后提供新的診療思路和方向。