，

急性心肌梗死是在冠狀動(dòng)脈或其分支發(fā)生病變導(dǎo)致管腔嚴(yán)重狹窄的基礎(chǔ)上，由于某些誘因使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集形成血栓，突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔，導(dǎo)致心肌組織持續(xù)缺血缺氧造成局部心肌細(xì)胞變性、凋亡、壞死[1]。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)及后續(xù)規(guī)范的藥物治療可恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，減少心室重構(gòu)及增加心肌細(xì)胞存活數(shù)量[2]，然而2010年數(shù)據(jù)提示急性心肌梗死1年后因心力衰竭導(dǎo)致的死亡率在45.5%，與2007年相比有所上升[3]。

心肌梗死后心室重構(gòu)及心臟功能減退的進(jìn)程是復(fù)雜的，心室重構(gòu)以心室擴(kuò)張及左室功能減退為特征[4]，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、死亡，間質(zhì)纖維化、心肌肥厚等，是多種因素作用產(chǎn)生的變化，其發(fā)生機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子生成、蛋白酶誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解等[5]。近年來(lái)心臟核磁檢查被廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死后心臟功能的評(píng)估，有研究指出心肌梗死1周后梗死區(qū)和邊緣區(qū)組織重構(gòu)最為迅速且明顯，4周后病理重構(gòu)達(dá)到高峰，8周后心室重構(gòu)基本穩(wěn)定[6]，但也有研究指出心室重構(gòu)在心肌梗死之后及其數(shù)年時(shí)間里，仍處于活躍狀態(tài)[7]。心室重構(gòu)是心肌梗死發(fā)展為心力衰竭的重要病理生理過(guò)程，并貫穿于整個(gè)病程的始終，成為影響急性心肌梗死近遠(yuǎn)期預(yù)后的主要原因[8-9]。盡管使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻斷劑等甚至多種藥物聯(lián)用，慢性心力衰竭的住院率和死亡率仍持續(xù)升高，5年死亡率髙達(dá)50%[10]。目前對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)的研究主要集中于炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、心肌細(xì)胞自噬和凋亡以及血管再生等方面，而當(dāng)務(wù)之急是深入探索抑制心肌梗死后心室重構(gòu)的有效藥物。

1 機(jī)制研究

1.1 炎癥反應(yīng) 目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)是心肌梗死后心室重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)[11]。冠狀動(dòng)脈梗死后，受損壞死的心肌細(xì)胞立即釋放活性氧或蛋白酶，啟動(dòng)先天性免疫反應(yīng)，通過(guò)Toll受體激活核因子-B(nuclear factor kappa B，NF-κB)等相關(guān)信號(hào)通路。先天性免疫機(jī)制激活后，多種趨化因子趨于高水平，引起炎癥細(xì)胞的招募及浸潤(rùn)，同時(shí)炎癥因子上調(diào)，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin)等，通過(guò)激活補(bǔ)體、刺激DNA翻譯轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成等作用，來(lái)完成心肌梗死區(qū)的修復(fù)；另一方面，炎癥因子過(guò)度表達(dá)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)過(guò)度地破壞，引起梗死心肌擴(kuò)張、心肌纖維化[12]。

糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎效果，糖皮質(zhì)激素治療后使瘢痕組織變薄，愈合延遲，室壁瘤形成，使心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)提高[13]，因此，考慮到其治療效果的不確定性以及心肌水腫、肥大的副作用，其對(duì)急性心肌梗死的治療并不被推薦[14]。也有研究探討秋水仙素對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)秋水仙素可以通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞趨化、炎癥因子釋放等發(fā)揮抗炎作用，然而其治療并沒(méi)有減少梗死區(qū)域大小。此外，也有人觀察C1酯酶抑制劑治療心肌梗死的效果，其作用機(jī)制為阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典通路，然而高劑量的C1酯酶抑制劑并無(wú)保護(hù)作用，甚至對(duì)血栓溶解起到抑制作用[15]。

1.2 心肌纖維化 心肌梗死早期細(xì)胞外基質(zhì)合成及沉積能夠加強(qiáng)局部收縮力，形成瘢痕組織而防止心臟破裂，而后期過(guò)度沉積則會(huì)引起心肌纖維化[16]。目前認(rèn)為心肌纖維化是膠原蛋白合成和降解不平衡造成的[17]，心臟纖維化分為兩種類型[18]：反應(yīng)性和修復(fù)性，反應(yīng)性被認(rèn)為是保留心臟輸出量的適應(yīng)性應(yīng)答，而過(guò)度的纖維化會(huì)造成室壁僵硬，造成心臟舒張功能減退，并在心肌細(xì)胞間形成屏障而導(dǎo)致收縮功能減退[19]，出現(xiàn)修復(fù)性纖維化，形成瘢痕組織，維持心室功能，二者之間的平衡對(duì)心臟功能至關(guān)重要[20]。細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原、糖蛋白、蛋白多糖、胞外基質(zhì)蛋白等，其中膠原是主要成分，主要由Ⅰ型和Ⅲ型構(gòu)成，Ⅰ型起支持作用，維持正常運(yùn)動(dòng)，Ⅲ型決定了心室內(nèi)徑及心臟收縮舒張的靈活性[21]。細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)主要由成纖維細(xì)胞分泌，心臟成纖維細(xì)胞受到各種信號(hào)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、白介素-1(IL-1)、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、內(nèi)皮素-1(ET-1)等刺激[7]。目前認(rèn)為與纖維環(huán)的形成相關(guān)性最強(qiáng)的通路是TGF-β/Smad信號(hào)通路。心肌梗死早期大量聚集的血小板是TGF-β的主要來(lái)源[22]，之后在AngⅡ刺激下，成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量表達(dá)TGF-β，TGF-β通過(guò)Smads蛋白磷酸化來(lái)促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖及細(xì)胞外基質(zhì)合成[23]，并通過(guò)減少細(xì)胞外基質(zhì)分解來(lái)促進(jìn)沉積，導(dǎo)致纖維化。多種酶系、miRNA通過(guò)調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路來(lái)參與纖維化進(jìn)程，溶酶體酶Cathepsin家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的一大酶系，參與血管ECM降解，促進(jìn)血管壁細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)粥樣斑塊內(nèi)血管新生[24]，其通過(guò)調(diào)控TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，ECM蛋白合成，調(diào)節(jié)纖維連接蛋白的表達(dá)和心肌成纖維細(xì)胞分化來(lái)參與心肌梗死后愈合過(guò)程[25]。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可以降解膠原蛋白并且能使瘢痕變薄，進(jìn)而導(dǎo)致室壁瘤形成，梗死區(qū)域破裂，使心室擴(kuò)張及非梗死區(qū)重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)阻斷基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMPs-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMPs-9)可減少心臟破裂的發(fā)生和改善心室重構(gòu)[26]。miRNA是一種小分子非編碼RNA，主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，miRNA-24通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)，來(lái)作用于心臟成纖維細(xì)胞的增殖、分化、遷移及膠原合成。

雖然心臟纖維化機(jī)制研究很多，然而對(duì)心臟纖維化的治療效果并不令人滿意?？ňS地洛是食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)用于心力衰竭的第三代β阻滯劑，最近的臨床研究表明其不但可減少心力衰竭死亡率，改善預(yù)后，并且可以阻止心室重構(gòu)[27]。有研究觀察到銀杏葉提取物可明顯抑制肝腎肺纖維化，其研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)表達(dá)，使Ⅰ型和Ⅲ型膠原生成減少，對(duì)醛固酮誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化有明顯抑制作用[28]。

1.3 心肌細(xì)胞自噬與凋亡 心肌梗死后心室重構(gòu)的過(guò)程還與心肌細(xì)胞自噬與凋亡相關(guān)。自噬是細(xì)胞重要的分解代謝通路，通過(guò)降解和回收細(xì)胞質(zhì)中長(zhǎng)壽命的蛋白和衰老的細(xì)胞器等來(lái)維持細(xì)胞的存活。研究發(fā)現(xiàn)激活心肌細(xì)胞自噬能減小心肌梗死過(guò)程中梗死心肌的面積。凋亡是細(xì)胞死亡的一種形式，是由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。研究報(bào)道抑制心肌細(xì)胞凋亡能減少心肌梗死過(guò)程中心肌細(xì)胞的損失，從而改善心肌梗死后心臟功能。所以，適當(dāng)調(diào)控心肌梗死過(guò)程中心肌細(xì)胞的自噬和凋亡對(duì)于心臟功能的維持具有重要意義[29]。目前研究比較多的是腺苷激活蛋白激酶(AMPK)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，LC3、Beclin-1和Arg7是自噬的生物標(biāo)記，有研究指出注射高遷移率蛋白族1(HMGB1)后梗死邊緣區(qū)這些物質(zhì)濃度升高，AMPK通過(guò)抑制mTORC1的下游靶點(diǎn)P70S6K磷酸化來(lái)促進(jìn)自噬[30]。磷脂酰醇3激酶(PI3K)/Akt信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)最重要的生存通路，可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過(guò)程，能夠明顯抑制細(xì)胞凋亡[31]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號(hào)途徑對(duì)缺血缺氧誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，PI3K可直接激活A(yù)kt發(fā)生磷酸化，磷酸化Akt蛋白(p-Akt)能進(jìn)一步抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶-3(Caspase-3)、Bax等的形成來(lái)發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[32]。有研究指出帕瑞昔布可能通過(guò)上調(diào)p-Akt的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮延緩心室重構(gòu)的保護(hù)作用。此外，miRNA15-24參與調(diào)控心肌細(xì)胞自噬和凋亡，其可能通過(guò)靶向P38α對(duì)心肌細(xì)胞自噬和凋亡起調(diào)控作用[33]。有研究提出哺乳動(dòng)物不育系20樣激酶1(MST1)可抑制與自噬相關(guān)的Beclin-1和Bcl-2的相互作用，而抑瘤素M(OSM)可通過(guò)抑制OSM/Oβ/Mst1信號(hào)通路來(lái)減輕心肌梗死后心室重構(gòu)和功能減退[34]。Syndecan-4(synd4)是細(xì)胞膜表面的一種糖蛋白受體[35]，在心肌梗死后會(huì)一過(guò)性大量表達(dá)。其在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化和組織血管新生，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織纖維化，促進(jìn)組織損傷修復(fù)方面起著非常重要的作用[36]。

1.4 血管再生 血管再生在心肌梗死后可促進(jìn)缺血心肌再灌注[37]，近年來(lái)血管再生的研究也在逐步深入。有研究發(fā)現(xiàn)敲除miRNA-375后丙酮酸脫氫酶激酶(PDK1)表達(dá)增加，Akt磷酸化增加，抑制了炎癥應(yīng)答和心肌細(xì)胞死亡，提高左室功能及血管再生。中介素1-53(IMD1-53)通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)增強(qiáng)血管新生，IMD1-53治療可使梗死區(qū)域毛細(xì)血管數(shù)量增多，進(jìn)而減弱心室重構(gòu)[38]。而對(duì)干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)3個(gè)方面減輕心室重構(gòu)[39]：①促進(jìn)血管再生；②減少心臟纖維化；③保存心肌收縮功能。間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌細(xì)胞外囊泡，作用于miR-210-Efna3通路來(lái)促進(jìn)血管再生，進(jìn)而增加心臟動(dòng)靜脈的數(shù)量和密度[40]。但也有研究得出相反結(jié)論，1項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)52周的臨床研究發(fā)現(xiàn)，心肌中注射間充質(zhì)干細(xì)胞后左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮末容積(LVESV)減少，心臟功能減退[41]，因此，干細(xì)胞對(duì)抑制心室重構(gòu)的作用還需要更多的研究來(lái)探索注射的劑量及方式等。

2 中醫(yī)藥防治研究

雖然對(duì)于急性心肌梗死治療上有介入治療、再血管化、藥物治療、康復(fù)治療等[42]，但治療效果不盡如人意，而傳統(tǒng)中藥對(duì)心血管疾病的防治效果逐漸顯現(xiàn)，其對(duì)心臟疾病的作用機(jī)制也引起了重視。中醫(yī)沒(méi)有心肌梗死、心室重構(gòu)病名，有關(guān)心肌梗死的論述見(jiàn)于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”“心痛”等范疇。漢代張仲景在《金匱要略》中提出“陽(yáng)微陰弦”，認(rèn)為胸痹發(fā)病關(guān)鍵為上焦陽(yáng)氣不足，陰寒內(nèi)盛，并創(chuàng)立了栝蔞薤白白酒湯、栝蔞薤白半夏湯、枳實(shí)薤白桂枝湯、烏頭赤石脂丸等方，溫通散寒，宣痹止痛。唐代孫思邈在《千金要方》《千金翼方》中運(yùn)用針刺、艾灸等方法治療心痛，并且用藥時(shí)在前人溫通的基礎(chǔ)上，增加辛香通散的細(xì)辛、花椒、木香、草豆蔻等藥物[43]。明清時(shí)期醫(yī)家將心痛與胃脘痛進(jìn)行了明確區(qū)分，并且提出運(yùn)用桃仁、紅花等活血化瘀藥的治療方法，其中《醫(yī)林改錯(cuò)》中的血府逐瘀湯至今在臨床上仍沿用不衰[44]。

將經(jīng)典古籍和現(xiàn)代藥理等學(xué)科結(jié)合起來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚B能夠抑制Bax的表達(dá)，裂解半胱天冬酶-9(Caspase-9)及多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)，同時(shí)促進(jìn)Bcl-2、微管相關(guān)蛋白輕鏈3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)、Beclin1和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬和血管再生，抑制凋亡，發(fā)揮心臟保護(hù)功能。苓桂術(shù)甘湯可顯著改善模型大鼠心肌組織病理學(xué)改變，抑制模型大鼠心肌組織核因子κBp65(NF-κBp65)、磷酸化NF-κB抑制蛋白α(p-IκBα)蛋白表達(dá)，上調(diào)KK-β、核因子κB抑制蛋白α(IκB-α)的蛋白表達(dá)，降低大鼠血清TNF-α、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的含量。進(jìn)一步驗(yàn)證了苓桂術(shù)甘湯改善心肌梗死后心肌損傷的作用[45]。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可調(diào)節(jié)促炎與抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)、抑制NF-κB信號(hào)通路活化、清除氧自由基以及抑制細(xì)胞凋亡等。姜黃素可調(diào)節(jié)不同類型膠原蛋白的表達(dá)，減少心肌梗死后纖維化面積[46]。丹皮酚和三七總皂苷二者均有抑制心肌纖維化，改善心室重構(gòu)，保護(hù)心血管的作用，且二者聯(lián)用可協(xié)同抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，進(jìn)而改善心室重構(gòu)[47]。 心復(fù)力口服液通過(guò)抑制TGF-β通路，使Smad3、Smad2蛋白減少，Smad7蛋白增加，來(lái)抑制心室重構(gòu)和心臟纖維化[48]。木犀草素是多酚復(fù)合物，可在多種蔬菜、水果、中草藥中提取，有研究報(bào)道其可通過(guò)抑制MST1來(lái)激活心肌細(xì)胞自噬及提高線粒體合成，抑制細(xì)胞凋亡來(lái)減輕心肌梗死后心臟功能減退[49]。

綜上所述，中醫(yī)學(xué)具有獨(dú)特的理論體系，在對(duì)心血管疾病治療過(guò)程中，形成了益氣活血、通竅活血、芳香溫通等治法，并且“活血化瘀”這一治法貫穿始終?，F(xiàn)代西藥抑制心肌梗死后心室重構(gòu)有一定的效果，但其不良反應(yīng)也不可忽視，中藥干預(yù)重構(gòu)的研究歷程不長(zhǎng)，但很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其確能從較多方面影響心室重構(gòu)的發(fā)生與發(fā)展。因此，可將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與中醫(yī)藥理論充分結(jié)合，探索中醫(yī)藥對(duì)心室重構(gòu)相關(guān)分子水平和功能結(jié)構(gòu)的作用，加強(qiáng)心肌梗死后心室重構(gòu)防治。