林梅青 郭進(jìn)建
中藥的使用在我國(guó)有五千多年的歷史,相比西藥,中藥以其來(lái)源天然、副作用小等優(yōu)勢(shì),逐漸為廣大群眾所接納。但是,近年來(lái)中外媒體相繼報(bào)道出何首烏的藥物性肝損害[1],雷公藤的肝損傷[2],關(guān)木通的腎毒性[3],烏頭根的心臟毒性[4]等單味中藥以及含上述中藥的中成藥,包括龍膽瀉肝丸的腎損害[5],清心丸的遺傳毒性[6]。這些報(bào)道,往往會(huì)激起群眾對(duì)于中藥使用安全性的質(zhì)疑。筆者認(rèn)為,即便相關(guān)中藥具有一定的藥物毒性,在臨床應(yīng)用中,也應(yīng)該辯證地看待這些藥物毒性,臨床上不乏有毒中藥治療疑難雜癥取得臨床療效的案例。
古代藥物毒性的含義較廣,一指毒藥為一切中藥的統(tǒng)稱(chēng),在《周禮·天官冢宰下》中記載:“醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事?!边@種把中藥統(tǒng)稱(chēng)為毒藥的現(xiàn)象,一直到明代仍有記錄,《類(lèi)經(jīng)·卷十二》謂:“毒藥者, 總括藥而言, 凡能除病者, 皆稱(chēng)之為毒藥。”二指藥物的偏性,將藥物本身具備的特性和作用稱(chēng)之為偏性,治病就是以偏糾偏,即利用藥物的偏性來(lái)糾正疾病的寒熱陰陽(yáng)偏盛偏衰,如“寒者熱之”、“熱者寒之”、“實(shí)者瀉之”、“虛者補(bǔ)之”。三指中藥的不良反應(yīng),包括副作用和毒性反應(yīng)。
古代還對(duì)中藥毒性進(jìn)行分類(lèi),《素問(wèn)·五常政大論》把藥物毒性分為大毒、常毒、小毒、無(wú)毒四類(lèi),《神農(nóng)本草經(jīng)》則按藥物功效和毒副作用分為上、中、下三品。其中上品功擅補(bǔ)益強(qiáng)壯,毒性很小或沒(méi)有毒性,可以長(zhǎng)期服用;中品功擅治病補(bǔ)虛,有毒或無(wú)毒,當(dāng)謹(jǐn)慎使用;下品功擅攻邪去病,多具有毒性,不可長(zhǎng)期服用。
現(xiàn)代對(duì)于中藥毒性進(jìn)行了不少研究,在中藥毒理學(xué)研究方法上有了一定的進(jìn)展,包括細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)、中藥血清藥理學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)等[7],從而幫助我們更好地從微觀角度、細(xì)胞分子水平、基因分子水平去探討中藥毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)和深層次機(jī)制。
《中藥大辭典》共收載5 767種中藥,其中525種為有毒中藥,按中藥毒性大小將中藥分為5級(jí),分別是劇毒、大毒、有毒、小毒、微毒;2015版《中華人民共和國(guó)藥典》共收錄了83種有毒中藥,分為大毒、有毒、小毒三類(lèi),其中13種有毒中藥如三顆針、罌粟殼、艾葉、蛇床子、蒺藜等在《中藥大辭典》中卻標(biāo)注無(wú)毒[8]。由此可見(jiàn),目前對(duì)于中藥毒性的認(rèn)識(shí)還不夠系統(tǒng)和全面,必須加強(qiáng)中藥毒理學(xué)研究,為中藥的普及和臨床安全用藥提供更好的依據(jù)。
我們并不能夠把中藥毒性完全看作是其毒副作用,相關(guān)臨床研究表明,有毒中藥也能夠用來(lái)指導(dǎo)臨床治療。如半夏治療妊娠惡阻,生半夏較長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)引起母體和胚胎毒性[9],孕酮下降,胚胎發(fā)育停止或流產(chǎn)[10]等不良反應(yīng),但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的半夏劑量往往超過(guò)了臨床中個(gè)體半夏的使用劑量,且用藥時(shí)間較長(zhǎng)。《金匱·婦人妊娠病脈證并治第二十》謂:“妊娠嘔吐不止,干姜人參半夏丸主之?!迸R床中亦有不少報(bào)道指出,半夏用治妊娠惡阻的效果顯著[11],李京枝[12]對(duì)于半夏治療妊娠惡阻方面具有獨(dú)到的見(jiàn)解,她認(rèn)為只要在中醫(yī)“辨證論治”理論指導(dǎo)下,適量應(yīng)用經(jīng)過(guò)嚴(yán)格炮制后的姜半夏或者法半夏,在先煎半夏的特殊煎煮方法下,配伍生姜、大棗理氣和胃,半夏對(duì)于孕婦也是適用的。同時(shí),通過(guò)半夏致孕酮下降的作用機(jī)制的反向思考發(fā)現(xiàn)半夏可以抗早孕[13]。砒霜(三氧化二砷)含劇毒,使用砒霜治療急性早幼粒白血病,就是以毒攻毒,已獲國(guó)際社會(huì)的肯定[14]。因此,所謂中藥毒性是相對(duì)性的,中藥毒性可以為人類(lèi)所用,成為治療頑疾沉痼的利器。
首先,應(yīng)該加強(qiáng)中醫(yī)藥文化宣傳力度,糾正群眾對(duì)于“中藥無(wú)毒”的錯(cuò)誤觀念,樹(shù)立“是藥三分毒”的正確觀念。《素問(wèn)·五常政大論》云:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;無(wú)毒治病,十去其九。”張從正在《儒門(mén)事親·卷二》中指出:“凡藥有毒也, 非止大毒小毒為之毒, 甘草、苦參不可不謂之毒,久服必有偏勝。”
中藥炮制是指中藥在使用前經(jīng)過(guò)特殊的加工處理的過(guò)程。中藥炮制主要有增效、減毒、矯味、矯臭、改變藥物性能,擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍等作用,毒性中藥的炮制方法主要有加熱去毒、水浸泡去毒、添加輔料去毒、直接去除有毒成分等方法。例如,通過(guò)高溫加熱的方式去除生馬錢(qián)子中的馬錢(qián)子堿;利用部分有毒物質(zhì)能夠溶于水的性質(zhì)將半夏、膽星中的毒性成分溶于水中;利用白礬能夠和生物堿結(jié)合的特性用白礬炮制烏頭以達(dá)到解毒的效果等。通過(guò)適當(dāng)炮制,能夠有效減弱部分有毒中藥的毒性。
中醫(yī)治病講究辨證施治,在辨明疾病的病因、病機(jī)、病性及病勢(shì)后,結(jié)合個(gè)體差異,確立相應(yīng)的治法和方藥。錯(cuò)誤的辨證論治以及選方用藥,不僅無(wú)助于疾病向愈,有時(shí)會(huì)加重病情,甚至發(fā)展為臟器衰竭。附子辛、甘,大熱;有毒,功擅回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛。劉渡舟強(qiáng)調(diào),“附子為大辛大熱之品,最易傷陰”,故一切陽(yáng)證、熱證、火證、真熱假寒證均要慎用和忌用。若熱深厥深之證用附子之劑,則無(wú)異于火上澆油,進(jìn)一步使邪熱熾盛,病必危篤,此時(shí)用附子,不僅不能起到應(yīng)有的治療效果,反而增加中毒的可能。
古代醫(yī)家經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐將藥物的配伍關(guān)系歸納總結(jié)為藥物的“七情”,其中相畏、相殺指兩種藥物合用能夠降低藥物的毒性或其副作用,在臨床用藥中應(yīng)考慮使用,如半夏畏生姜,傳統(tǒng)生半夏口服會(huì)引起失聲、惡心嘔吐等咽喉及胃腸道不適癥狀,生姜能夠降逆止嘔并制約半夏的毒性[15];甘遂畏大棗,甘遂瀉水逐飲,瀉下之力強(qiáng),大棗可抑制其攻逐之力,降低其毒副作用[16];金錢(qián)草殺雷公藤毒,通過(guò)“化學(xué)成分譜-減毒作用譜-生物信息譜”分析得出雷公藤配伍金錢(qián)草能起到一定的增效減毒作用,且最佳配伍比例為2∶1[17];綠豆殺巴豆毒,通過(guò)提高綠豆、巴豆的配伍比例,能夠延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)小鼠的中毒時(shí)間且減弱中毒反應(yīng)[18]。而相惡、相反則是指兩種藥物同用能產(chǎn)生或增強(qiáng)藥物毒性或副作用,為藥物的配伍禁忌,在臨床中應(yīng)避免使用,如甘草反甘遂,半夏反烏頭,藜蘆反人參等。雖然在臨床運(yùn)用中,“十八反、十九畏”并不完全正確[19],但多數(shù)內(nèi)容對(duì)臨床合理用藥,避免藥物中毒等方面具有一定的指導(dǎo)意義。
《素問(wèn)·五常政大論》云:“大毒治病,十去其六……谷肉果菜食養(yǎng)盡之,無(wú)使過(guò)之,傷其正也?!迸R床用藥中,有毒中藥使用應(yīng)該適量,療程不宜過(guò)長(zhǎng),避免藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期蓄積出現(xiàn)毒性反應(yīng)。目前,社會(huì)上崇尚補(bǔ)火助陽(yáng)的“火神派”比較流行,部分“火神派”醫(yī)生重用的附子劑量遠(yuǎn)超過(guò)《藥典》規(guī)定,一旦患者未能掌握先煎久煎的煎煮減毒法,勢(shì)必造成烏頭堿中毒。前述的龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎毒性的事件,除了錯(cuò)用馬兜鈴科關(guān)木通外,與患者服用龍膽瀉肝丸療程太長(zhǎng),而不是中病即止的用法不無(wú)關(guān)系。
中醫(yī)講究“三因制宜”,即因時(shí)、因地、因人制宜。楊非凡等[20]發(fā)現(xiàn)個(gè)體的易感因素如性別、年齡、遺傳因素導(dǎo)致不同人群對(duì)于雷公藤肝毒性的敏感性不同。有研究發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)何首烏肝損傷易感基因HLA-B*35∶01,其表明何首烏所致的肝損傷僅針對(duì)特定人群[21],該項(xiàng)成果發(fā)表于國(guó)際肝病頂級(jí)期刊Hepatology上,是我國(guó)科學(xué)家在中藥安全性研究中取得的一項(xiàng)重大突破。
臨床報(bào)道中具有腎毒性的木通系馬兜鈴科關(guān)木通,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予小鼠與人等倍劑量的關(guān)木通,累計(jì)用藥3周,即可出現(xiàn)明顯的腎臟損害,高劑量使用則會(huì)出現(xiàn)肝損害,基于馬兜鈴科關(guān)木通的肝腎毒性,國(guó)家在2003年就已取消馬兜鈴科關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn),而木通科木通,按小鼠最大體積給予最大藥物濃度未出現(xiàn)明顯異常表現(xiàn)和死亡[22]?!端幬锊涣挤磻?yīng)雜志》報(bào)道引起肝損害的黑升麻為毛茛科植物,又名美升麻、總狀升麻[23],而我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥書(shū)籍中記載的黑升麻為菊科植物糙葉斑鳩菊的根,兩者應(yīng)加以區(qū)別。故藥物品種的不同會(huì)導(dǎo)致其毒性以及藥效相異,所以應(yīng)加強(qiáng)中藥品種監(jiān)管,避免中藥濫用、誤用,造成不可挽回的后果。
有毒藥物須特殊煎煮,如附子、川烏、草烏需要先煎久煎?!巴枵呔徱病保瑢?duì)于有毒的藥物,用丸劑有緩釋效力的作用,如朱砂、雄黃、雷丸、馬錢(qián)子多入丸劑,不入煎劑。使用有毒藥物時(shí),應(yīng)從少量開(kāi)始,逐漸加量,中病即止,勿過(guò)服。
烏頭類(lèi)藥物包括川烏、草烏、雪上一支蒿、附子等,這類(lèi)藥物中含有烏頭類(lèi)生物堿,具有心臟毒性[24]、中樞神經(jīng)毒性[25];馬兜鈴科植物包括關(guān)木通、金耳環(huán)、廣防己、馬蹄香、青木香、 細(xì)辛等,這類(lèi)藥物中含有馬兜鈴酸,對(duì)腎臟、肝臟均有毒性。若長(zhǎng)期或一次性服用過(guò)量同類(lèi)藥物,會(huì)導(dǎo)致有毒物質(zhì)在體內(nèi)蓄積,造成相應(yīng)臟器損傷和癌變。
臨床用藥應(yīng)遵循辨證論治,在辨證準(zhǔn)確的情況下方能使用藥物。有些中醫(yī)醫(yī)生擅用大劑量附子,其附子用量通常遠(yuǎn)超過(guò)《中華人民共和國(guó)藥典》中規(guī)定的3g~15g,其附子使用的重要依據(jù)就是正確的辨證論治。認(rèn)為無(wú)論表寒、里寒皆可用附子,且不拘于《中華人民共和國(guó)藥典》中規(guī)定的附子用量。
方劑的組方原則即君臣佐使,藥物的配伍不但能夠在最大程度上發(fā)揮藥物的功效,而且能夠制約相應(yīng)藥物的毒副作用,例如,采用小半夏湯聯(lián)合橘皮竹茹湯治療妊娠惡阻不但無(wú)明顯毒副作用,其改善癥狀的臨床療效,比單純西藥治療更為顯著[26]。臨床實(shí)驗(yàn)研究表示,關(guān)木通配伍干姜(1:2)[27]、黃連(1∶1.5)[28]分別使馬兜鈴酸A下降達(dá)87.79%、72%,起到一定的減毒作用。
有毒中藥炮制能起到一定增效減毒的作用。炮制后的何首烏的肝毒性明顯小于生何首烏[29],研究發(fā)現(xiàn),制何首烏的蒽醌、水解鞣質(zhì)、二苯乙烯苷等含量均較生何首烏減少[30],但目前尚無(wú)具體研究發(fā)現(xiàn)這些成分與何首烏的肝毒性呈正相關(guān)。清蒸法和醋蒸法對(duì)大黃遺傳毒性均起明顯降低作用[31]。狼毒經(jīng)不同炮制方法后均能起到減毒作用,其毒性大小為生品>訶子制品>酒制品> 奶制品>醋制品[32]。
對(duì)于有毒中藥劑量的使用,《中華人民共和國(guó)藥典》均明確標(biāo)注出來(lái),例如,馬錢(qián)子0.3g~0.6g,炮制后入丸散用;關(guān)木通3g~6g,不可多用久服;全蝎3g~6g,孕婦禁用;朱砂0.1g~0.5g,入丸散,不入煎劑,外用適量;吳茱萸2g~5g,外用適量等。在臨床用藥中,應(yīng)牢記藥物的標(biāo)準(zhǔn)使用劑量,切勿在無(wú)臨床適應(yīng)證的情況下大劑量長(zhǎng)療程使用。
附子在先煎久煎的情況下能夠明顯減少不良反應(yīng)和毒副作用,如惡心、嘔吐、四肢發(fā)麻、腹瀉、抽搐等[33]。中藥古方中用湯劑最多,這是因?yàn)闇珓┢鹦ё羁?,故無(wú)毒中藥多入湯劑,用丸、散者較少;散劑起效次之,故小毒中藥多入散劑;丸劑起效最緩,故大毒中藥多入丸劑。現(xiàn)代有毒中藥多數(shù)也是入丸劑,且劑量較小,就是出于減緩藥物毒性這方面的考慮。但是即使入丸劑緩用,亦需中病即止不可長(zhǎng)期服用,以免蓄積中毒。
部分中藥因其嚴(yán)重不良作用已被多個(gè)國(guó)家嚴(yán)令禁用。如朱砂、雄黃,因其含重金屬超標(biāo),長(zhǎng)期口服會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)蓄積,已被美國(guó)、日本、荷蘭、加拿大等國(guó)家禁止使用;大黃中的蒽醌類(lèi)化合物對(duì)腎臟損害極大,已被韓國(guó)禁止使用;黃連中所含小檗堿為有毒藥物,已被新加坡禁止使用。但中國(guó)大陸目前只禁用關(guān)木通、廣防己、青木香三種藥材,其他有毒藥材如尋骨風(fēng)、麝香、冰片、朱砂、雄黃等仍在中藥處方、中成藥中普遍使用。因此,筆者認(rèn)為在相關(guān)中成藥中應(yīng)明確標(biāo)注出有毒藥物的使用劑量以及使用療程,避免患者誤服或過(guò)量服用。另外,對(duì)于中藥市場(chǎng)上藥物品種的監(jiān)管也至關(guān)重要,尤其是有毒藥物品種的監(jiān)管,更應(yīng)該嚴(yán)格和規(guī)范。
中藥使用的過(guò)程包括了辨證論治、選用恰當(dāng)?shù)乃幬锲贩N、炮制、配伍、劑量、療程等方面,過(guò)程繁瑣,但其間環(huán)環(huán)相扣,任何一個(gè)環(huán)節(jié)都不容忽視。我們應(yīng)該致力于中藥毒理學(xué)的研究,利用科學(xué)的方法自證清白,糾正大眾對(duì)中藥毒性的不正確認(rèn)識(shí),避免媒體的錯(cuò)誤引導(dǎo),這對(duì)于中藥的推廣使用將會(huì)是一大助力。