劉嬌，李靜

(1.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院藥學(xué)部，無(wú)錫 214023)

房顫由于心房無(wú)序的顫動(dòng)易形成心房附壁血栓，急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂誘發(fā)的血栓性阻塞，下肢動(dòng)脈血栓始于血小板與血管壁內(nèi)膜的黏附繼而激活凝血系統(tǒng)形成血栓[1]，故抗栓治療是上述3種疾病治療的核心，但抗栓方案又各不相同。如房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc)評(píng)分≥2分的房顫患者推薦使用華法林或新型口服抗凝藥長(zhǎng)期抗凝治療；急性心肌梗死推薦低分子肝素、阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑抗栓治療；下肢動(dòng)脈血栓推薦使用阿司匹林或氯吡格雷(必要時(shí)聯(lián)合西洛他唑)抗血小板治療。如同時(shí)存在上述疾病，該如何制定或調(diào)整安全、有效的抗栓方案？筆者通過(guò)1例高消化道出血風(fēng)險(xiǎn)合并房顫、急性心肌梗死、下肢動(dòng)脈血栓患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討抗栓治療方案的調(diào)整，以期為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女，56歲，身高158 cm，體質(zhì)量40 kg，體質(zhì)量指數(shù)16.06 kg·(m2)-1。因便血3 d于2017年8月17日入我院消化內(nèi)科，患者20余年前曾行房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)；20年前行埋藏式起搏器植入術(shù)；有房顫病史20年，予華法林抗凝；有心力衰竭史5年，長(zhǎng)期服用呋塞米、螺內(nèi)酯、美托洛爾、地高辛等；3年前發(fā)現(xiàn)克羅恩病，長(zhǎng)期服用美沙拉嗪；1年前有缺血性腦卒中病史；半年前因下消化道出血、貧血(血紅蛋白63 g·L-1)，華法林(2.5 mg，qd)改為達(dá)比加群(110 mg，bid)。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓97/57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；貧血貌，心率88次·min-1，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，未聞及病理性雜音，腹平軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，雙下肢無(wú)水腫，四肢溫暖。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例66%，血紅蛋白69 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)89×109·L-1；糞常規(guī)鮮血便，隱血(血紅蛋白)陽(yáng)性，隱血(轉(zhuǎn)鐵蛋白)陽(yáng)性；腎功能：肌酐75.1 μmol·L-1。入院診斷：下消化道出血、克羅恩病、房顫、先天性心臟病、房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后、心臟起搏器植入術(shù)后、心力衰竭、心功能Ⅲ級(jí)、腦卒中史。

2 主要藥學(xué)監(jiān)護(hù)及治療過(guò)程

入院后禁食，停用達(dá)比加群，予擴(kuò)容補(bǔ)液、泮托拉唑抑酸護(hù)胃、生長(zhǎng)抑素減少內(nèi)臟血流、輸注懸浮少白紅細(xì)胞等治療。入院第5天，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.5×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例47.4%，血紅蛋白109 g ·L-1，血小板計(jì)數(shù)142×109·L-1；糞常規(guī)，隱血(血紅蛋白)弱陽(yáng)性，隱血(轉(zhuǎn)鐵蛋白)陰性；腎功能肌酐60.2 μmol·L-1；患者出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，胸悶、全身出冷汗，噯氣，心率60次·min-1，血壓80/40 mmHg，查心電圖提示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，診斷急性心肌梗死，轉(zhuǎn)入心內(nèi)科進(jìn)一步治療。入心內(nèi)科后，予阿托伐他汀、艾司奧美拉唑、曲美他嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等藥物治療。第9天患者無(wú)明顯胸痛，復(fù)查糞隱血陰性。入院第13天，患者出現(xiàn)雙下肢麻木、左側(cè)尤著、伴疼痛，查體：血壓92/56 mmHg，心率90次·min-1，雙下肢肢端發(fā)冷、蒼白，血管彩超提示腹主動(dòng)脈栓塞，左、右髂動(dòng)脈閉塞，左、右下肢動(dòng)脈閉塞，凝血功能，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR 0.96，加用磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg ，1天1次，皮下注射抗凝。第17天，復(fù)查糞隱血陰性；第19天，加用西洛他唑50 mg，1天2次，口服。入院第22天，復(fù)查血管彩超提示腹主動(dòng)脈、左髂動(dòng)脈不全栓塞，右髂動(dòng)脈流速減低，左下肢股淺動(dòng)脈栓塞；第28天血管彩超提示腹主動(dòng)脈不全栓塞再通，左右髂動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈流速減低。入院第30天，患者無(wú)胸悶、胸痛，無(wú)黑便、便血，INR 1.00，加用華法林，西洛他唑改為氯吡格雷50 mg，1天1次，艾司奧美拉唑改為雷貝拉唑。第35天，患者無(wú)胸悶、胸痛，下肢疼痛明顯緩解，復(fù)查INR 1.81，停用磺達(dá)肝癸鈉，病情穩(wěn)定予以出院。

3 討論

3.1房顫合并克羅恩病、消化道出血的抗栓治療 患者房顫病史20余年，CHA2DS2-VASC評(píng)分5分(心力衰竭1分，腦卒中史2分，血管疾病1分，女性1分)，既往長(zhǎng)期服用華法林，半年前因發(fā)生消化道出血后改為達(dá)比加群，3 d前患者再次出現(xiàn)消化道出血，入院后停用達(dá)比加群，入院第9天糞隱血轉(zhuǎn)陰，故考慮此次消化道出血除與患者原發(fā)疾病克羅恩病有關(guān)外，還與抗凝藥物達(dá)比加群密切相關(guān)。

達(dá)比加群為新型口服抗凝劑，在預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中及系統(tǒng)血栓形成中與華法林療效相當(dāng)，但出血事件上存在差異，如達(dá)比加群降低抗凝相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是關(guān)鍵部位出血、致死性出血和顱內(nèi)出血，但引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)高于華法林[2-7]。達(dá)比加群致消化道出血的危險(xiǎn)因素包括腎功能不全、高齡、低體質(zhì)量、原患疾病(消化道疾病、垂體功能減退等)、藥物相互作用(如合用非甾體抗炎藥、類固醇激素)、抗凝藥物轉(zhuǎn)換等[8]?；颊呖肆_恩病史多年，體質(zhì)量指數(shù) 16.06 kg·(m2)-1，估算腎功能肌酐清除率在46～58 mL·min-1，且患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分3分(腎功能異常1分，卒中1分，出血1分)，抗凝高出血風(fēng)險(xiǎn)；均為達(dá)比加群致出血的高危因素。有研究表明停用華法林改用達(dá)比加群的患者，消化道出血率明顯大于繼續(xù)使用華法林進(jìn)行抗凝治療的患者[2]；且新型抗凝藥存在無(wú)檢測(cè)療效及安全性的指標(biāo)、無(wú)特效止血?jiǎng)┘稗卓箘┑缺锥薣7]，因此該患者使用達(dá)比加群長(zhǎng)期抗凝存在較大出血風(fēng)險(xiǎn)；經(jīng)典抗凝藥華法林對(duì)其安全性更高。

3.2房顫、消化道出血合并急性心肌梗死的抗栓治療 《抗栓治療消化道損傷防治中國(guó)專家建議》中提出，房顫患者出現(xiàn)消化道出血需停止抗栓，在充分治療的情況下，重啟抗栓的時(shí)機(jī)應(yīng)在1周，可明顯降低死亡率及再出血發(fā)生率[2，9]。入院第5天患者突發(fā)急性心肌梗死，但此時(shí)糞隱血仍為弱陽(yáng)性，故暫未加用抗栓藥物。第9天患者未再出現(xiàn)黑便，糞隱血轉(zhuǎn)陰，評(píng)估患者房顫、心肌梗死并發(fā)癥及消化道再出血的風(fēng)險(xiǎn)程度，現(xiàn)階段的主要問(wèn)題應(yīng)在預(yù)防血栓形成，臨床藥師建議應(yīng)當(dāng)盡快重啟抗栓。指南推薦心肌梗死患者未進(jìn)行再灌注治療可給予任何一種P2Y12受體抑制劑，發(fā)病>12 h的患者需盡快進(jìn)行抗凝治療，磺達(dá)肝癸鈉有利于降低死亡和再梗死，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。故臨床藥師建議給予磺達(dá)肝癸鈉皮下注射抗凝，酌情再增加P2Y12受體抑制劑。

3.3房顫、急性心肌梗死合并下肢動(dòng)脈血栓的抗栓治療 入院第13天，患者出現(xiàn)腹主動(dòng)脈栓塞，左、右髂動(dòng)脈閉塞，左、右下肢動(dòng)脈閉塞；醫(yī)生采納藥師建議，重啟抗栓治療，給予磺達(dá)肝癸鈉皮下注射。研究顯示，選擇性Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉在急性心肌梗死治療中療效顯著，有效性不低于依諾肝素，出血發(fā)生率卻明顯減少[11]；患者突發(fā)心肌梗死未行再灌注治療，繼發(fā)下肢動(dòng)脈栓塞，且存在近期消化道出血，選擇磺達(dá)肝癸鈉符合指南推薦，也較低分子肝素安全性更高[11-14]。

入院第19天，患者未再出現(xiàn)黑便，復(fù)查糞隱血陰性，加用西洛他唑聯(lián)合抗栓治療。在動(dòng)脈血栓的形成過(guò)程中，血小板的黏附作用必不可少，因此抗栓治療必須包括抗血小板藥[15]；考慮患者使用磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療5 d，無(wú)活動(dòng)性出血發(fā)生，加用西洛他唑。西洛他唑通過(guò)選擇性抑制磷酸二酯酶活性發(fā)揮抗血小板作用，治療間歇性跛行具有增加足、腓腸肌部位的組織血流量，使下肢血壓指數(shù)上升，皮膚血流增加及皮溫升高等作用[15]；對(duì)于本例患者有既對(duì)癥又對(duì)因的治療作用。從安全性上，研究發(fā)現(xiàn)在有效抑制血小板聚集的前提下，口服阿司匹林和氯吡格雷7 d后出血時(shí)間顯著延長(zhǎng)，而服用西洛他唑?qū)Τ鲅獣r(shí)間和出血模式無(wú)顯著影響[16-17]。入院第22天復(fù)查血管彩超腹主動(dòng)脈、左髂動(dòng)脈不全栓塞，左下肢股淺動(dòng)脈栓塞；第28天腹主動(dòng)脈不全栓塞再通，左右髂動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈流速減低；提示抗栓治療有效。

但西洛他唑主要適應(yīng)證為下肢血管疾病，且抗血小板作用弱于P2Y12受體抑制劑，在心肌梗死的抗栓治療中無(wú)循證學(xué)依據(jù)；入院第30天，在藥師建議下，西洛他唑改為氯吡格雷、加用華法林，抗栓方案調(diào)整為華法林+氯吡格雷+磺達(dá)肝癸鈉。指南推薦房顫合并心肌梗死抗栓急性期三聯(lián)用藥(華法林、阿司匹林、P2Y12受體抑制劑)，3～6個(gè)月后改為二聯(lián)(華法林、P2Y12受體抑制劑或阿司匹林)；下肢動(dòng)脈抗栓推薦使用阿司匹林或氯吡格雷；考慮患者近期消化道出血史，給予華法林加氯吡格雷的二聯(lián)方案，較為穩(wěn)妥?！独夏耆朔前昴ば孕姆款潉?dòng)診治中國(guó)專家建議》推薦出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥3分的患者使用華法林抗凝治療時(shí)，INR應(yīng)控制在1.6～2.5[18]，患者華法林初始劑量1.5 mg·d-1，給藥前INR 1.00；給藥后3 d，INR 1.13；給藥后5 d，INR 1.81，已達(dá)標(biāo)，停用磺達(dá)肝癸鈉，出院后繼續(xù)給予華法林聯(lián)合氯吡格雷抗栓治療。

3.4長(zhǎng)期抗栓方案 房顫合并心肌梗死患者，不論是否再灌注治療，都可短期內(nèi)給予三聯(lián)治療，長(zhǎng)期給予華法林加氯吡格雷(或阿司匹林)的二聯(lián)治療[10]，同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)、H2受體拮抗劑或抗酸藥長(zhǎng)期治療?；颊哂卸啻蜗莱鲅∈?，故采取華法林聯(lián)合氯吡格雷的方案比阿司匹林更為安全；待雙聯(lián)抗栓滿12個(gè)月后，再評(píng)估是否改為華法林單藥抗凝。同時(shí)，參考《抗栓治療消化道損傷防治中國(guó)專家建議》，使用氯吡格雷抗血小板治療的前6個(gè)月，聯(lián)用PPI；6個(gè)月后，改用H2受體拮抗劑或間斷使用PPI以減少消化道損傷[9]。

本例患者因消化道出血入院后停用抗凝藥，第5天急性心肌梗死，第9天糞隱血轉(zhuǎn)陰，第13天腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈栓塞、重啟抗凝治療，第19天加用抗血小板藥，第28天下肢動(dòng)脈血栓再通，第30天抗栓方案定為華法林聯(lián)合氯吡格雷兼顧心肌梗死與房顫的治療。患者最終的治療方案(華法林1.5 mg，口服，每晚1次+氯吡格雷50 mg，口服，1天1次)是符合指南推薦的，且消化道出血停止，動(dòng)脈栓塞再通、急性心肌梗死病情穩(wěn)定出院，解決了出血與抗栓的治療矛盾。但回顧整個(gè)病例，患者的抗栓治療也存在一定不足，如第5天患者發(fā)生急性心肌梗死時(shí)和第9天糞隱血轉(zhuǎn)陰時(shí)，就及時(shí)重啟抗凝治療，患者的下肢動(dòng)脈血栓是否可以避免，或者累及部位少一點(diǎn)、栓塞程度輕一點(diǎn)？臨床藥師在患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中體會(huì)到，必須根據(jù)患者情況制定個(gè)體化的抗栓方案，并根據(jù)病情的動(dòng)態(tài)變化及時(shí)有效調(diào)整抗栓方案，以達(dá)到預(yù)防、控制血栓，減少出血風(fēng)險(xiǎn)；但臨床藥師給予醫(yī)生的建議并未及時(shí)被采納，反映出醫(yī)生對(duì)藥師缺乏真正的認(rèn)可度、信任度；臨床藥師必須不斷充實(shí)專業(yè)知識(shí)，提高自身素質(zhì)，特別是與臨床醫(yī)生溝通的水平，積極融入治療團(tuán)隊(duì)，成為醫(yī)生完全信賴的伙伴，才能真正在臨床治療中發(fā)揮積極作用，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的價(jià)值。