李樹(shù)鵬，劉永

(1.安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，蚌埠 233000；2.安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院，合肥 230022)

利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種人鼠嵌合型單克隆抗體(monoclonal antibody，McAb)，可與CD20抗原特異性結(jié)合，引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。RTX是首個(gè)應(yīng)用于臨床的抗腫瘤McAb，最早于1997年11月經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于CD20陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，而后RTX的治療范圍隨其臨床研究的深入而不斷拓展，現(xiàn)已用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic lymphoma，CLL)和多種自身免疫性疾病的治療。RTX有效率高，不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)較小，心血管系統(tǒng)常見(jiàn)的ADR包括外周水腫(8%～16%)、高血壓(6%～12%)和低血壓(10%)等，而心肌梗死則為其一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的ADR[1]。筆者檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中RTX致心肌梗死相關(guān)病例報(bào)道，分析RTX致心肌梗死的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“利妥昔單抗”“心肌梗死”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Scopus及Elsevier數(shù)據(jù)庫(kù)，收載RTX致心肌梗死相關(guān)病例報(bào)道。檢索時(shí)間為1997年10月—2018年2月。2位作者分別獨(dú)立檢索和篩選有可能符合條件的文獻(xiàn)，關(guān)于文獻(xiàn)的不同意見(jiàn)，通過(guò)討論協(xié)商解決。

納入標(biāo)準(zhǔn)(PICO)：罹患任何疾病的患者(P)；接受RTX治療(I)；其他備選措施(C，本研究中無(wú)此項(xiàng))；輸注RTX時(shí)或后報(bào)道心肌梗死(O)；符合諾氏評(píng)估量表判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：橫斷面研究或縱向研究；綜述性文獻(xiàn)；致編者信；專(zhuān)家評(píng)論。

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀病例報(bào)道，提取患者性別、年齡、診斷疾病、合并缺血性心臟病(ischaemic heart disease，IHD)風(fēng)險(xiǎn)因素、心肌梗死出現(xiàn)時(shí)間、癥狀、相關(guān)檢查、心肌梗死類(lèi)型、處理及預(yù)后等有效信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1基本情況 查閱到的RTX致心肌梗死相關(guān)病例報(bào)道文獻(xiàn)11篇[3-13]，其中英文文獻(xiàn)10篇，德文文獻(xiàn)1篇[6]，納入的病例數(shù)為14例，其中男11例，女3例，平均年齡59.7歲(36～76歲)，年齡≥60歲的老年患者8例。病例診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)2例[3-4]，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)2例[5]，CLL 1例[5]，蛋白酶3-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(PR3-ANCA-positive polyangiitis)1例[6]， NHL 2例[7-8]，重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)1例[9]，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)2例[10]，伴絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤(splenic lymphoma with villous lymphocytes，SLVL)1例[11]，血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)1例[12]，RA+硬皮病(scleroderma)1例[13]。

14例RTX致心肌梗死患者中，有IHD風(fēng)險(xiǎn)因素的有7例，其中有心肌梗死病史3例[5，10，12]，有吸煙史3例[4，6，13]，合并高血壓3例[4，12-13]，合并糖尿病1例[3]，合并高脂血癥1例[6]；無(wú)IHD風(fēng)險(xiǎn)因素3例[9-11]；報(bào)道未提及4例。14例報(bào)道中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)很可能有關(guān)9例，可能有關(guān)5例。

2.2發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn) 14例發(fā)生心肌梗死報(bào)道中的RTX均以通用名稱(chēng)(rituximab)表述，無(wú)文獻(xiàn)記載商品名信息。詳細(xì)記錄藥品用法用量的有3例，均符合說(shuō)明書(shū)推薦的用法用量。其中，9例[3，5-8，11-12]發(fā)生在第1次輸注時(shí)或后，2例[4，10]發(fā)生在第2次輸注時(shí)或后，1例[9]發(fā)生在第3次輸注后，1例[13]發(fā)生在第5次輸注時(shí)，1例[10]在第1次、第2次輸注后均發(fā)生。

14例患者的臨床表現(xiàn)：11例出現(xiàn)胸痛[3-7，9-10，12-13]，5例出現(xiàn)呼吸困難[4-5，8，10]，3例出現(xiàn)大汗[3，7，11]，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐[10，12]，1例出現(xiàn)心臟驟停[10]，1例出現(xiàn)上腹疼痛[5]，1例出現(xiàn)頸部及下頜疼痛[5]。

2.3心肌梗死類(lèi)型 14例患者中，7例[4-5，7-9，11-12]為下壁心肌梗死(inferior wall myocardial infarction，IWMI)，4例[3，6，10，13]為前壁心肌梗死(anterior wall myocardial infarction，AWMI)，1例[10]為前外側(cè)壁心肌梗死(anterolateral wall myocardial infarction，ALWMI)，2例[2]報(bào)道中未提及梗死類(lèi)型。

2.4治療與轉(zhuǎn)歸 13例患者出現(xiàn)心肌梗死后未繼續(xù)使用RTX，6例[5-8，11，13]給予血管成形術(shù)，3例[4，9，14]給予支架植入，1例[3]給予舌下含服硝酸甘油無(wú)效后使用鏈激酶溶栓治療，1例[5]給予華法林、美托洛爾、阿托伐他汀等藥物治療，1例[10]給予心臟康復(fù)保守治療，1例[12]給予電除顫和地爾硫、依那普利及利尿藥等治療。另外1例[10]患者第1次使用RTX出現(xiàn)心肌梗死，給予支架植入后緩解，1年后再次使用出現(xiàn)心臟驟停，給予電除顫治療。

14例出現(xiàn)心肌梗死的患者，12例治愈，1例[10]未緩解，1例[5]心肌梗死并發(fā)心律失常，發(fā)展為心臟停搏后死亡。

3 討論

本調(diào)查中，男性較多，與KARIN 等[14]報(bào)道男性心肌梗死發(fā)病率高于女性一致，可能與男性的工作壓力大、不合理飲食及吸煙、飲酒等不健康生活方式相關(guān)；年齡≥60歲的老年患者較多。沈卓之等[15]通過(guò)Poisson回歸模型分析表明，年齡是影響心肌梗死發(fā)病率的重要因素，55歲后發(fā)病率快速上升，并且多集中于60歲以上；提示在使用RTX時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)男性老年患者的監(jiān)測(cè)。14例患者中，有7例患者合并有IHD風(fēng)險(xiǎn)因素，提示此類(lèi)人群使用RTX時(shí)可能更易發(fā)生心肌梗死，但仍有3例無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素患者也發(fā)生心肌梗死，故亦需警惕無(wú)高危因素的患者發(fā)生心肌梗死的可能。

本調(diào)查14例中淋巴組織惡性疾病患者較多。SHARIF 等[13]分析指出，RTX治療淋巴組織惡性疾病時(shí)，患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于RTX治療自身免疫性疾病時(shí)，GIUGGIOLI 等[1]也指出，RTX在治療治療高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的惡性腫瘤患者時(shí)，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。但本調(diào)查發(fā)現(xiàn)3例RA、1例ITP患者發(fā)生心肌梗死，故提示在應(yīng)用RTX治療非淋巴組織相關(guān)疾病時(shí)，也需注意心肌梗死的發(fā)生。

14例患者中，9例發(fā)生在第1次輸注時(shí)或后。文獻(xiàn)報(bào)道，輸注RTX致急性輸液反應(yīng)的發(fā)生率為27%，其中嚴(yán)重心血管不良事件為1.7%，而作為嚴(yán)重心血管不良事件的心肌梗死的發(fā)生率為0.56%[16]；SHARIF 等[13]也提示心肌梗死可能為RTX繼發(fā)的嚴(yán)重輸液反應(yīng)。RTX致心肌梗死可能較易發(fā)生在患者使用RTX的早期[17]。但本文也收集到1例患者在第5次輸注RTX時(shí)(前4次未發(fā)現(xiàn)ADR)發(fā)生心肌梗死，表明RTX致心肌梗死不僅只發(fā)生在藥物使用的早期，提示需要更深入地研究輸注次數(shù)與RTX致心肌梗死發(fā)生的關(guān)系。

RTX致心肌梗死的機(jī)制仍不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與RTX增加腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及IL-8等細(xì)胞因子的釋放相關(guān)[18]。TNF-α可提高血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)的水平，ET-1不僅可與血管平滑肌細(xì)胞ETA受體結(jié)合而收縮血管，還可以釋放血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)。TXA2具有收縮血管和活化血小板、促進(jìn)凝血功能的雙重作用[19]；IL-6作為一種刺激因子，可以引起血小板聚合和TNF-α、TXA2的釋放，促使炎癥細(xì)胞環(huán)境的產(chǎn)生[20]，IL-6還可以增加金屬蛋白酶(metalloproteinases，MPS)的分泌，MPS可導(dǎo)致血管壁退化、斑塊不穩(wěn)定及破裂[21]；IL-8也是一種促炎癥的細(xì)胞因子，可引起多形核細(xì)胞(polymorphonuclear，PMN)的趨化和活化，PMN浸潤(rùn)促使彈性蛋白酶(elastase)的高水平釋放，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈壁脆弱和血栓形成[22]。

發(fā)生心肌梗死的患者病情較為危重，應(yīng)及時(shí)給予血壓、心電及血氧飽和度監(jiān)測(cè)，目前對(duì)于是否要常規(guī)給予患者吸氧治療尚存爭(zhēng)議，有報(bào)道提示，常規(guī)吸氧可增加早期的心肌損傷[23]。抗心肌缺血治療的主要藥物包括硝酸酯類(lèi)、β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥。其中硝酸酯類(lèi)藥物可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，舌下含服或靜脈應(yīng)用可改善胸痛癥狀，但一般在癥狀控制后，即可停用[24]。此外，“再灌注治療”尤為關(guān)鍵，盡早快速開(kāi)通相關(guān)冠狀動(dòng)脈，能夠降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，包括藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。在無(wú)條件行血管成形術(shù)時(shí)，無(wú)溶栓禁忌證的患者可首選溶栓策略，力爭(zhēng)10 min內(nèi)給予藥物溶栓，并盡快轉(zhuǎn)運(yùn)至有條件醫(yī)院評(píng)估療效，如未能再通，應(yīng)于60～90 min內(nèi)行補(bǔ)救皮冠狀動(dòng)脈介入治療[25]。

RTX致心肌梗死雖罕見(jiàn)，但一般較為嚴(yán)重，故應(yīng)引起警惕，尤其在應(yīng)用于治療高齡、男性或合并IHD風(fēng)險(xiǎn)因素的患者時(shí)，RTX致心肌梗死不僅發(fā)生在第一次輸注時(shí)，后期也可能發(fā)生，應(yīng)在用藥的各個(gè)階段密切監(jiān)測(cè)。此外，心肌梗死不僅可出現(xiàn)在RTX治療淋巴組織相關(guān)疾病過(guò)程中，亦可發(fā)生在自身免疫性疾病患者的治療中。建議患者臨床使用RTX前，應(yīng)進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖及心肌酶譜等檢查評(píng)估心功能，一旦患者出現(xiàn)胸痛或呼吸困難等癥狀，應(yīng)立即停藥并及時(shí)給予積極有效的治療。