席 娟，劉熙鈺，陳嘉嶼

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，蘭州 730050)

肝硬化是一種由不同病因長期作用于肝臟引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段。門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是一種以門靜脈及其分支(腸系膜上靜脈、脾靜脈、腸系膜下靜脈)血栓形成為特點(diǎn)的血管阻塞性疾病，多見于肝硬化合并門靜脈高壓者。目前,對于肝硬化合并PVT的病因與機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果。隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，肝硬化合并PVT的檢出率不斷提高，臨床也越來越重視合并PVT對患者病情及預(yù)后的影響。但目前尚未有關(guān)于肝硬化合并PVT的診治指南，其管理及治療仍有許多問題需要解決。目前比較認(rèn)可的肝硬化合并PVT的治療手段主要有抗凝、溶栓、介入治療等，而由于肝硬化合并PVT凝血機(jī)制紊亂，抗凝治療正逐漸被臨床接受，其安全性與可行性較溶栓的風(fēng)險(xiǎn)及介入的二次傷害可能更占優(yōu)勢。意大利Baveno Ⅵ關(guān)于門靜脈高壓的共識推薦，抗凝治療僅用于血栓發(fā)生于門靜脈主干或進(jìn)展的PVT患者，并建議使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)[1]。另有學(xué)者建議，對于肝硬化合并PVT患者抗凝前先行內(nèi)鏡檢查，且對伴重度靜脈曲張或既往靜脈曲張出血史的患者給予β受體阻滯劑或內(nèi)鏡下套扎治療[2]。但抗凝治療的時(shí)機(jī)、療程、有效性及預(yù)后等還需要大量的研究進(jìn)一步證實(shí)?，F(xiàn)就肝硬化合并PVT的抗凝治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 肝硬化合并PVT的發(fā)病機(jī)制

隨著臨床對肝硬化并發(fā)癥的治療，越來越多的醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識到PVT的高發(fā)病率，在各項(xiàng)研究中比較認(rèn)可的為日本及瑞典的尸檢報(bào)道。在日本的247 728例尸檢報(bào)道中，PVT的發(fā)病率為0.054 89%，而肝硬化合并PVT的發(fā)病率為6.589%[3]；在瑞典的尸檢研究中，肝硬化合并PVT的發(fā)病率更高，達(dá)28%[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，合并非肝細(xì)胞癌的肝硬化患者發(fā)生PVT的概率為10%～20%[5]；此外有大樣本前瞻性研究顯示，肝硬化患者5年的PVT累計(jì)發(fā)病率為10.7%[6]。這可能與患者凝血功能異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、肝功能受損、門靜脈高壓、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、手術(shù)等相關(guān)[7-8]。因此，全身血流動(dòng)力學(xué)的改變對于肝硬化合并PVT的機(jī)制研究、治療及預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。一般認(rèn)為，肝硬化患者血液處于一種低凝狀態(tài)，而現(xiàn)在的觀點(diǎn)更傾向于肝硬化患者的血液呈高凝狀態(tài)[9]，這為PVT的發(fā)生提供了一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。有學(xué)者認(rèn)為，肝硬化患者的促凝與抗凝處于一個(gè)低水平的平衡狀態(tài)，稱為肝硬化促凝抗凝系統(tǒng)再平衡，但并不像健康者體內(nèi)那樣穩(wěn)定[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的凝血因子Ⅷ水平顯著升高，且失代償期更加明顯[11-12]。Zocco等[13]研究顯示，PVT的形成可能與血流速度有關(guān)，門靜脈血流速度<15 cm/s時(shí)，PVT的發(fā)生率明顯高于對照者。有研究者提出，非選擇性受體阻滯劑的使用也可能通過進(jìn)一步減少門靜脈血流量促進(jìn)PVT的發(fā)展[14]。此外，肝硬化并發(fā)門靜脈高壓癥患者行手術(shù)治療也易發(fā)生PVT。吳曉峰等[15]對83例肝硬化合并門靜脈高壓患者進(jìn)行脾切除斷流術(shù)發(fā)現(xiàn)，其早期PVT的發(fā)病率為53.01%。

2 肝硬化合并PVT與抗凝治療

肝硬化合并PVT的形成是一個(gè)不可逆的過程，其形成會增加門靜脈高壓癥的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步加重肝功能的惡化，從而增加病死率。因此，對肝硬化合并PVT的治療具有重要意義?？鼓委煹闹饕康臑轭A(yù)防新的血栓形成，防止血栓范圍擴(kuò)大，使血栓達(dá)到一定的再通，且也可以減少門靜脈高壓的發(fā)生。但肝硬化患者有出血風(fēng)險(xiǎn)，所以對于肝硬化合并PVT患者的抗凝治療需考慮其治療的安全性。雖然肝硬化合并PVT的診斷率已有所提高，但考慮到肝硬化患者凝血機(jī)制異常，低凝、高凝狀態(tài)可能同時(shí)存在，門靜脈高壓又可導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張，有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此對肝硬化合并PVT患者進(jìn)行抗凝治療還需考慮相關(guān)安全性，這為肝硬化合并PVT患者的治療增加了難度。一項(xiàng)有關(guān)抗凝劑對肝硬化合并PVT患者影響的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受抗凝藥物治療患者的PVT再通率明顯高于未接受抗凝藥物治療的患者，靜脈曲張出血的發(fā)生率也較低，出血風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加[16]。因此，臨床對肝硬化合并PVT患者進(jìn)行抗凝治療具有一定的可行性。

2.1抗凝治療的時(shí)機(jī) 對于肝硬化合并PVT的抗凝治療時(shí)機(jī)目前存在較大爭議，因?yàn)榇嬖谑彻芪傅嘴o脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以臨床對于肝硬化合并PVT形成不能及時(shí)給出治療方案，以至錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，降低治療效果。Delgado等[17]及Senzolo等[18]的研究認(rèn)為，開始抗凝時(shí)間越早，再通率越高，其中在血栓診斷1周內(nèi)進(jìn)行抗凝治療的再通率可達(dá)65%，而在第2周進(jìn)行抗凝治療降為30%。肝硬化合并PVT患者的療程為3～6個(gè)月，一般不超過6個(gè)月，但在6個(gè)月內(nèi)未達(dá)到完全再通者繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療有可能達(dá)到再通，且可根據(jù)具體情況適當(dāng)延長抗凝時(shí)間。而對診斷后10個(gè)月才進(jìn)行抗凝治療者沒有發(fā)現(xiàn)血管再通。Amitrano等[19]的研究表明，抗凝治療延長至12個(gè)月較治療6個(gè)月再通效果更佳，且抗凝治療6個(gè)月后，門靜脈部分再通患者平均治療時(shí)間持續(xù)11個(gè)月時(shí)，大部分患者可達(dá)到完全門靜脈再通。Francoz等[20]研究指出，等待肝移植患者中PVT的發(fā)生率較高，而術(shù)前進(jìn)行抗凝治療可提高再通率并減少術(shù)后血栓的發(fā)生。目前普遍認(rèn)為，對于PVT急性患者，如果沒有明確的禁忌證均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，而對于慢性患者鑒于出血的情況，治療時(shí)需進(jìn)行個(gè)體化治療，以免引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。Vivarelli等[21]研究認(rèn)為，預(yù)防性抗凝治療可有效預(yù)防肝硬化合并PVT的發(fā)生，這也是對肝硬化合并PVT源頭的預(yù)防性治療，但目前仍缺少足夠的研究證實(shí)其安全性與可行性，且是否適用于所有的肝硬化患者仍需要大量的臨床研究去證實(shí)。

2.2抗凝治療的藥物及方法 目前，對于肝硬化合并PVT的藥物治療在用藥時(shí)間、給藥途徑、用量、治療時(shí)間等方面尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，常見的給藥途徑主要有口服、經(jīng)外周血管、經(jīng)門靜脈置管等，較常用的藥物主要有LMWH和VKA等。近年來，學(xué)者研究出了一種新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOACs)，但其安全性及療效還需進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.1LMWH LMWH是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱，其口服不吸收，必須注射給藥。目前認(rèn)為，采用LMWH皮下注射達(dá)到快速抗凝是安全有效的。Villa等[22]研究顯示，在肝硬化失代償期應(yīng)用LMWH抗凝預(yù)防PVT形成可以延緩肝硬化失代償病程的進(jìn)一步發(fā)展并提高生存率。LMWH主要是通過對凝血酶及凝血活性因子Ⅹa的抑制作用影響血栓形成，是目前比較認(rèn)可的肝硬化合并PVT抗凝治療藥物之一。Cui等[23]對65例乙型肝炎肝硬化合并PVT的患者使用依諾肝素進(jìn)行6個(gè)月的抗凝治療，隨機(jī)分為兩組，一組使用依諾肝素1 mg/(kg·12 h)，另一組為1.5 kg/(kg·24 h)。結(jié)果顯示，6個(gè)月后65例乙型肝炎肝硬化合并PVT患者再通51例(78.5%)，且在抗凝過程中沒有出現(xiàn)靜脈曲張性出血。同時(shí)，依諾肝素1.5 mg/(kg·24 h)組4例鼻出血、2例血尿，1.0 mg/(kg·12 h)組1例鼻出血、無血尿，表明依諾肝素可有效治療肝硬化合并PVT，但當(dāng)使用依諾肝素1.5 mg/(kg·24 h)時(shí)，非靜脈曲張性出血的發(fā)生率更高，故使用依諾肝素1 mg/(kg·12 h)是治療肝硬化合并PVT較好的抗凝方案。李卿和王麗林[24]將200例肝硬化合并PVT患者隨機(jī)分為兩組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈉，4 mL/次，每日1次，用藥時(shí)間為6個(gè)月，分別于用藥第2周，1、2、4、6個(gè)月觀察PVT體積、凝血酶原時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、血栓再通、并發(fā)癥等。結(jié)果顯示，兩組患者的凝血酶原時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PVT體積、血栓再通及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低分子肝素鈉抗凝治療肝硬化合并PVT能顯著減小PVT體積，提高再通率、減少并發(fā)癥發(fā)生。近年來在首爾國立大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)單中心觀察研究顯示，LMWH對門靜脈的再通率為61.5%(56/91)，且其在治療PVT部分或完全再通時(shí)，患者的血小板減少和黃疸癥狀也會有明顯改善[25]。此外該研究還指出，Child-Pugh、有無出血史可作為預(yù)測抗凝治療預(yù)后的指標(biāo)。因此，在長期肝功能惡化前早期發(fā)現(xiàn)和治療PVT可能會使抗凝治療的效果最大化，且需持續(xù)治療。

與抗凝治療PVT相關(guān)的主要問題為出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在使用LMWH時(shí)需特別注意有無出血可能，肝功能差且近期惡化的患者在接受抗凝治療時(shí)需特別謹(jǐn)慎。但當(dāng)肝硬化患者凝血功能異常，抗凝血酶合成減少時(shí)，Ⅹa水平可能不能真實(shí)反映LMWH的療效，這對LMWH治療劑量的選擇增加了一定困難。此外，LMWH主要通過腎臟排泄，因此對于肝硬化合并PVT患者腎功能不全應(yīng)慎重考慮。

2.2.2VKA VKA的主要藥物為華法林，Werner等[26]在一項(xiàng)單中心研究中對28例接受肝移植的PVT患者使用華法林治療，結(jié)果顯示無嚴(yán)重出血并發(fā)癥患者的有效率為82%，提示華法林對PVT再通有一定效果。華法林通過拮抗維生素K的作用使維生素K依賴的相關(guān)凝血因子合成減少，從而發(fā)揮抗凝效果，與LMWH需長期皮下注射相比，口服華法林患者的依從性更好。Chung等[27]對肝硬化合并PVT患者使用華法林抗凝治療4個(gè)月，結(jié)果顯示華法林對肝硬化合并PVT的再通具有一定效果。Chen等[28]在一項(xiàng)回顧性研究中使用華法林抗凝治療，結(jié)果顯示PVT的再通率顯著提高，但對肝失代償和生存率作用有限。也有研究利用LMWH和VKA聯(lián)合用藥進(jìn)行抗凝治療，平均治療7個(gè)月后，通過多普勒、血管磁共振等檢查評估得出聯(lián)合用藥可使70%的肝硬化非惡性PVT患者部分或完全再通，具有廣泛的安全性；且建議未通者抗凝時(shí)間最好維持12個(gè)月，再行考慮放棄，而已通者最好終身使用抗凝劑治療[29]。

華法林用于抗凝治療時(shí)須及時(shí)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，且用藥需個(gè)體化。根據(jù)華法林抗凝指南，華法林抗凝一般選擇中強(qiáng)度抗凝(2.0≤INR≤3.0)[30-31]，但因肝硬化患者維生素K依賴性凝血因子合成減少及肝功能不全，其INR與健康人不同，所以常作為監(jiān)測凝血指標(biāo)的凝血酶原時(shí)間INR并不適用于肝硬化合并PVT患者，這使得凝血酶原時(shí)間或INR在基線凝血試驗(yàn)結(jié)果異常的肝硬化患者中難以作為準(zhǔn)確的監(jiān)測指標(biāo)。因此，用常規(guī)INR監(jiān)測華法林治療PVT患者的效果及預(yù)后可能存在一定缺陷。華法林抗凝劑治療失敗或與劑量控制困難而增加出血傾向有關(guān)，所以在用藥期間除監(jiān)測INR外，還需觀察皮膚、牙齦出血征象及大便潛血等。

2.2.3NOACs 與傳統(tǒng)抗凝藥作用于多個(gè)凝血因子不同，NOACs僅抑制某一凝血因子，故臨床使用更有針對性，但在選擇用藥上有一定的局限性。目前，NOACs主要分為兩類：①Ⅹa抑制劑，如利伐沙班、依度沙班等；②Ⅱa抑制劑，如達(dá)比加群。與LMWH不同，它們不需要每天皮下注射；與傳統(tǒng)口服抗凝藥VKA相比，它們的藥動(dòng)學(xué)和藥效性是可預(yù)測的，不需要像華法林那樣常規(guī)劑量監(jiān)測，且這類藥物具有起效快、劑量固定、受其他藥物影響小等優(yōu)勢，服用簡單方便，患者依從性較好，NOACs的作用時(shí)間更快，如利伐沙班的作用時(shí)間為30 min，較華法林(36～72 h，需要與肝素聯(lián)合使用)快，這為肝硬化合并PVT患者的抗凝治療提供了新選擇[32]。Priyanka等[33]認(rèn)為，在PVT治療中可以有效、安全地使用NOACs，且不會增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，雖然缺乏關(guān)于NOACs安全性和有效性的可靠數(shù)據(jù)，但NOACs已被普遍應(yīng)用于靜脈血栓的治療。

由于利伐沙班和其他Ⅹa因子抑制劑的生物利用度較高，所以這些藥物的局部抗凝作用也受到廣泛重視。與傳統(tǒng)抗凝劑相比，利伐沙班的代謝物沒有抗凝活性，這可能支持在PVT中使用更低劑量的利伐沙班[34]。此外，目前尚未研制出NOACs的逆轉(zhuǎn)藥物，急性出血時(shí)僅終止藥物難以起到止血作用。但有一些NOACs的拮抗劑或已上市或還在進(jìn)一步研制中，如正處于研究階段的Andexanet alfa可迅速逆轉(zhuǎn)凝血因子Ⅹa的抗凝作用，且還具有逆轉(zhuǎn)肝素、LMWH抗凝作用的能力[35]。由于該類藥物大部分經(jīng)腎臟代謝，所以對于肝硬化伴腎功能不全患者應(yīng)慎用。臨床上該類藥物對肝硬化合并PVT抗凝治療的安全性及有效性等相關(guān)究證據(jù)不足，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2.4靜脈置管 手術(shù)是PVT形成的主要原因之一，有許多學(xué)者提出手術(shù)中聯(lián)合行門靜脈插管，術(shù)后直接經(jīng)門靜脈系統(tǒng)抗凝、溶栓的治療方法。該方法避免了手術(shù)再次介入治療溶栓的二次損傷，且屬早期預(yù)防血栓形成具有一定的可行性，但目前臨床應(yīng)用較少。雖然有一些類似的臨床研究報(bào)道，但研究例數(shù)較少，其安全性與療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證，以獲取更多的循證醫(yī)學(xué)支持。對于脾切除斷流術(shù)后早期的PVT治療近年來出現(xiàn)很多方法，如經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈途徑溶栓、經(jīng)皮肝穿刺脾靜脈插管溶栓等，但療效不佳，可出現(xiàn)腹腔出血、再次血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

傳統(tǒng)治療是在術(shù)后血小板升高達(dá)一定水平時(shí)經(jīng)外周靜脈輸?shù)头肿佑倚囚涂诜⑺酒チ中锌鼓A(yù)防PVT發(fā)生，但效果并不理想。由于脾切除斷流術(shù)后脾靜脈血栓的發(fā)生率較高，故有學(xué)者提出脾靜脈遠(yuǎn)端置管的治療方法[36]，術(shù)后早期持續(xù)緩慢地向脾靜脈和門靜脈血管內(nèi)泵入肝素鹽水, 且在局部維持較高濃度,以發(fā)揮持續(xù)的抗凝作用。但由于長期留置導(dǎo)管的開放可能增加導(dǎo)管感染的風(fēng)險(xiǎn)，且導(dǎo)管容易脫出，造成二次損傷和增加出血風(fēng)險(xiǎn)，所以長期導(dǎo)管輸注抗凝液體，不僅限制了患者的活動(dòng)，還對患者的生活質(zhì)量有一定影響。因此，有研究者提出采用便攜式微量泵經(jīng)脾靜脈置管輸注肝素，不但解決了患者活動(dòng)困擾，而且降低了再次發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)[37]。由于肝素在肝臟內(nèi)主要經(jīng)肝素酶分解代謝，由腎臟排出，蛋白結(jié)合率達(dá)80%，半衰期僅為1 h，應(yīng)用總量較小，所以不會對全身凝血功能產(chǎn)生影響。研究表明，術(shù)前預(yù)防性使用肝素對術(shù)后PVT的形成有一定的預(yù)防作用，同時(shí)為臨床治療PVT提供了一種新思路，且導(dǎo)管局部給藥不僅可有效控制局部藥物濃度，還可彌補(bǔ)外周用藥濃度過低、難以控制用量的弊端，提高療效。李江濤[38]關(guān)于胃網(wǎng)膜右靜脈置管對術(shù)后PVT防治的小樣本研究表明，經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈置管行抗凝治療是安全有效的，且對于預(yù)防與治療PVT的效果優(yōu)于外周途徑。但相關(guān)臨床研究較少，其安全性還需進(jìn)一步證實(shí)。

2.3抗凝治療的監(jiān)測 肝硬化患者低凝與高凝同時(shí)存在的特殊病理狀態(tài)增加了肝硬化合并PVT抗凝治療的監(jiān)測及療效評價(jià)難度。目前，常用來監(jiān)測LMWH抗凝用量的指標(biāo)為凝血因子Ⅹa，但肝硬化抗凝血酶Ⅲ合成減少可致抗Ⅹ因子水平降低，出血風(fēng)險(xiǎn)可能升高，因此抗Ⅹa活性并未真實(shí)反映抗凝水平[39]，其對于抗栓作用及出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效果不佳。因此有學(xué)者認(rèn)為，血栓彈力圖較凝血因子Ⅹa活性能更準(zhǔn)確地反映患者的LMWH用藥情況[40]。臨床上，華法林劑量常根據(jù)凝血酶原時(shí)間、INR進(jìn)行調(diào)整，而肝硬化患者本身凝血功能異?？赡苁蛊鋾r(shí)間延長，所以并不能真實(shí)反映抗凝效果。有研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶生成試驗(yàn)或血栓彈力圖可能有助于監(jiān)測華法林的療效和指導(dǎo)劑量調(diào)整[41]。此外，多普勒超聲、CT或磁共振血管造影在評價(jià)PVT的形成及嚴(yán)重程度時(shí)有一定優(yōu)勢。Chen等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過分別測量血栓形成的直徑和該橫斷面上血栓管腔總直徑來評估PVT的程度可進(jìn)一步評價(jià)抗凝治療有無療效?，F(xiàn)臨床影像學(xué)技術(shù)已很成熟，測量結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確，檢查方便，患者更易接受，所以臨床更易推廣。

3 小 結(jié)

PVT作為肝硬化患者常見的并發(fā)癥，目前其治療方法、用藥及用量等選擇均有一定難度。雖然部分研究認(rèn)為肝硬化并發(fā)PVT的抗凝治療安全有效[22,26,34]，但是肝硬化是一個(gè)促凝與抗凝并存的矛盾體，在合并PVT時(shí)既要考慮藥物的使用劑量和時(shí)機(jī)，以達(dá)到治療目的，又要兼顧肝硬化患者本身存在的出血風(fēng)險(xiǎn)，為肝硬化合并PVT的治療增加了一定難度。目前，對肝硬化合并PVT的抗凝治療仍存在諸多爭議，未來還需要更多的前瞻性臨床對照研究，找到有效的抗凝臨床評價(jià)指標(biāo)，以盡早形成對肝硬化合并PVT抗凝治療的共識。