趙 芳

天津紅橋醫(yī)院兒科 300130

小兒手足口病是一種具有高度傳染性的發(fā)疹性感染病，多見腸道病毒EV71型或柯薩奇病毒A16型感染引起, 手足口病國內(nèi)病例首報于1981年，國際1957年加拿大首次報道。小兒手足口病在全球廣泛分布，無明顯的地域特點(diǎn)，多發(fā)于學(xué)齡前兒童，3～5歲以下年齡組發(fā)病率最高，多數(shù)患兒癥狀輕微，主要臨床表現(xiàn)為手、足、口腔等部位斑丘疹或皰疹(伴或不伴發(fā)熱)，少數(shù)患兒出現(xiàn)心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫、遲緩性麻痹、無菌性腦膜炎、腦炎等，個別重癥患兒病情進(jìn)展快，甚至可造成患兒死亡[1]。成人感染后能傳播病毒，但多不發(fā)病。傳染源為患者和隱性感染者，傳播途徑包括消化道途徑、呼吸道途徑和密切接觸等[2]。小兒手足口病近年來在中國呈現(xiàn)季節(jié)性流行和全年散發(fā)趨勢。2008年春，小兒手足口病在安徽阜陽出現(xiàn)爆發(fā)流行，多為EV71 型感染，伴有腦炎、腦脊髓膜炎、肺水腫及循環(huán)衰竭等綜合征的重癥病例較多，出現(xiàn)22例死亡病例，因此，同年5月2日手足口病被正式列入丙類法定傳染病，成為第13種需上報的傳染病。小兒手足口病每年都有不同范圍的流行, 2008年后EV71型感染的重癥手足口病例時有發(fā)生,引起兒科醫(yī)生的高度重視。大多數(shù)手足口病患兒首次就診在基層醫(yī)院，臨床工作要求兒科醫(yī)生能夠熟練掌握手足口病相關(guān)知識，及時識別患兒狀態(tài)，給予恰當(dāng)?shù)奶幚怼，F(xiàn)就小兒手足口病在基層醫(yī)院的診治作一綜述。

1 病原學(xué)特點(diǎn)

引起手足口病的病毒屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，包括EV71型，柯薩奇病毒A的2、4、5、7、9、10、16型等，柯薩奇病毒B的1、2、3、4、5型等，ECHO(埃可病毒)等。其中以EV71、CVA16較為常見。薛小敏等分析了2012至2016 年揚(yáng)州市手足口病流行病學(xué)和 基因特征，證實(shí)揚(yáng)州市手足口病的病原以柯薩奇病毒A16和EV71為主[3]。所有引起手足口病的腸道病毒中，EV71傳染性較強(qiáng)，是爆發(fā)流行的優(yōu)勢病毒, 能導(dǎo)致較高的重癥率和病死率，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)較其他病毒多見，在重癥病例和死亡病例中EV71型病毒核酸陽性的比例分別為 81.59%和 91.29%。關(guān)于EV71病毒毒力的機(jī)制未完全明了，研究結(jié)果顯示:其一，EV71毒力決定簇在基因組中位點(diǎn)不是唯一，病毒的毒力是多個位點(diǎn)共同作用決定的；其二，存在復(fù)雜的宿主因素，如宿主抵抗力水平的差異及宿主對EV屬內(nèi)的不同病毒存在免疫交叉保護(hù)反應(yīng)等對病毒的毒力也有影響[4]。另外，病毒變異也是決定病毒毒力的因素，有研究表明安徽、河南等地手足口病爆發(fā)流行時，EV71臨床分離株的共同特征是非結(jié)構(gòu)蛋白1944位的纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?，顱內(nèi)注射該分離株均可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動物死亡，而溫度敏感突變株僅導(dǎo)致輕微的中樞癥狀[5]。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

引起手足口病病毒屬腸道病毒。人是人腸道病毒的唯一宿主，傳染源為患者、隱性感染者和無癥狀帶毒者。手足口病主要傳染源為患者，病毒存活時間較長，患兒發(fā)病7d內(nèi)傳染性強(qiáng)，感染后3～5周之間感染者仍可從糞便排出病毒，更有少數(shù)患者的病毒排出時間達(dá)10周左右。腸道病毒的傳播途徑不唯一，可以經(jīng)胃腸道(糞—口途徑)、呼吸道(飛沫、咳嗽、打噴嚏等)、接觸感染者口鼻分泌物或皰疹液或污染的物品等傳播。密切接觸傳播可能是比較重要的途徑，動物實(shí)驗(yàn)表明有同窩感染現(xiàn)象。3歲及以下兒童發(fā)病率高的主要原因是母體所賦予的抗體已經(jīng)消失，自身抵抗能力低，自身的細(xì)胞及體液免疫機(jī)制尚未發(fā)育完善[6]。

3 臨床表現(xiàn)及分期

小兒手足口病多數(shù)患者起病突然，沒有明顯的前驅(qū)癥狀。大約半數(shù)感染者于發(fā)病前1～2d或發(fā)病同時出現(xiàn)發(fā)熱，典型患者首先手、足以及口腔出現(xiàn)紅色小丘疹，較短時間內(nèi)發(fā)展為小皰疹，皰內(nèi)液體較少，皮疹直徑2～4mm，呈圓形或橢圓形，皰疹周圍有紅暈。另外，患者其他部位也可見到皮疹，如膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肛周、臀部?？谇话捳疃嗍褂變毫飨丫苁?，因皰疹在口腔內(nèi)分布較廣泛并很快變成小潰瘍造成小兒疼痛所致。其他部位的皰疹一般無疼痛或癢感。小兒手足口病的皮疹一般在5d左右由紅變暗，通常7～10d逐漸消退，不留痕跡。需要注意的是，手足口病患兒皮疹的出現(xiàn)部位在同一患者不一定全部出現(xiàn)。普通型手足口病患兒，大部分除皮疹和發(fā)熱外，沒有其他表現(xiàn)，少部分可同時伴發(fā)其他系統(tǒng)癥狀，如呼吸系統(tǒng)的咳嗽流涕，消化系統(tǒng)的食欲不振、惡心嘔吐，神經(jīng)系統(tǒng)的頭痛等癥狀。絕大多數(shù)患兒預(yù)后良好，無后遺癥。但重癥患者可發(fā)生心肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷或急性肺損傷，可能危及生命或有后遺癥。尚有報道小兒手足口病可發(fā)生甲脫落[7]。

小兒手足口病臨床分五期。既往為潛伏期、手足口病期、神經(jīng)受累期、心肺衰竭期、恢復(fù)期。2018版手足口病診療指南將潛伏期單獨(dú)列出，臨床表現(xiàn)分為出疹期、神經(jīng)系統(tǒng)受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期和恢復(fù)期。經(jīng)典的普通病例指從出疹期直接進(jìn)入恢復(fù)期。重癥病例經(jīng)歷以上五期或者直接進(jìn)入神經(jīng)受累期或心肺衰竭期，而出疹期在其后出現(xiàn)。

小兒手足口病潛伏期無前驅(qū)癥狀，一般為2～7d。小兒手足口病出疹期主要為皮膚(多見手、足、臀部、膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié))皮疹或皰疹，口腔黏膜皰疹。神經(jīng)受累期主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累，嗜睡或易驚、頭疼嘔吐、無力、驚厥等。小兒手足口病心肺衰竭前期為交感神經(jīng)過度興奮，皮膚發(fā)花、出冷汗、四肢末梢冰冷、血壓升高、血糖升高、呼吸心跳過速等。小兒手足口病心肺衰竭期表現(xiàn)為血壓降低、休克、肺水腫或肺出血、心臟衰竭?；謴?fù)期：心肺衰竭糾正，體溫恢復(fù)正常，部分病例遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

4 EV71感染的重癥手足口病

必須要重視的是EV71感染的重癥病例，尤其是3歲以下嬰幼兒。EV71病毒有一定的嗜神經(jīng)性，合并神經(jīng)系統(tǒng)損害者不少見，且部分病例病情變化突然， 短期內(nèi)即進(jìn)入第3期 ，甚至導(dǎo)致患兒死亡[8]。合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括病毒性腦脊髓膜炎和(或)腦脊髓炎，臨床表現(xiàn)為神弱、嗜睡或易驚、驚厥、頭疼嘔吐、無力、癱瘓等。頻繁抽搐、意識障礙昏迷、腦水腫、腦疝患兒為危重癥病例。EV71感染的重癥患兒呼吸系統(tǒng)疾病主要為病毒性肺炎和神經(jīng)源性肺水腫。其中更為嚴(yán)重的是神經(jīng)源性肺水腫，表現(xiàn)為起病急，疾病早期突然發(fā)生呼吸窘迫、紫紺，同時心動過速，迅速發(fā)生休克，患兒胸片示雙側(cè)對稱性非心源性肺水腫，死亡率極高，90%神經(jīng)源性肺水腫患兒發(fā)病后12h內(nèi)死亡。一項(xiàng)多因素logistic回歸分析提示，發(fā)生重癥兒童手足口病的危險因素為：年齡<3歲，熱程≥3d，熱峰≥39℃，白細(xì)胞計數(shù)≥12×109/L,中性粒細(xì)胞≥5×109/L，空腹血糖≥9mmol/L,神經(jīng)反射異常[9]。以上高危因素在基層臨床工作中應(yīng)特別警惕。大量的臨床治療實(shí)踐表明，血糖監(jiān)測對判斷病情變化有尤其重要意義。在病情突然變化前，患兒血糖常有突然升高，有2～4h的窗口期，故對于血糖短期內(nèi)明顯升高患者應(yīng)頻繁嚴(yán)密觀察，早干預(yù) 、早治療，以期阻止部分手足口病患兒病情進(jìn)行性惡化，對血糖升高達(dá)15mmol/L者應(yīng)高度警惕出現(xiàn)急性肺水腫可能。手足口病合并血糖增高的機(jī)制尚未完全清楚, 文獻(xiàn)報道多與腦干損害和患者危重情況下應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)[10]。 EV71感染的重癥病例，其循環(huán)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)主要包括病毒性心包炎和(或)心肌炎。心電圖檢查常見心律失常(各種早搏、竇性心動過速或過緩、異位心動過速、傳導(dǎo)阻滯)或sT-T異常等異常心電圖改變，實(shí)驗(yàn)室檢查示心肌酶升高?；純号R床表現(xiàn)為心率增快或緩慢，脈搏淺速、減弱甚至消失，以及隨之出現(xiàn)的四肢冰冷、皮膚發(fā)花、指(趾)發(fā)紺、血壓升高或下降等。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

小兒手足口病普通病例診斷比較簡單，在流行季節(jié)，小兒手、足、口腔、臀部或膝肘關(guān)節(jié)出現(xiàn)典型皮疹，伴或不伴發(fā)熱，即可臨床診斷。重癥病例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累、呼吸及循環(huán)功能障礙等表現(xiàn)時比較易于臨床診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)明顯異常數(shù)值，應(yīng)高度警惕重癥病例的可能，如外周血白細(xì)胞增高、腦脊液異常、血糖升高等。另外，胸部X線、超聲心動圖、腦電圖、腦脊髓磁共振檢查也為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷依據(jù)。少數(shù)重癥病例皮疹不典型或無皮疹，臨床診斷極為困難，需實(shí)驗(yàn)室檢測確診，即組織標(biāo)本或血清標(biāo)本人腸道型特異性中和抗體滴度達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。因檢驗(yàn)手段限制，不典型病例在基層醫(yī)院漏診率非常高，但醫(yī)生仍可能在手足口病高發(fā)期，通過了解患兒有無手足口病接觸史，從而臨床考慮患兒是否發(fā)生了重癥手足口病。

6 治療

小兒手足口病的普通病例治療為對癥支持及病原治療。基層醫(yī)院應(yīng)具備診治普通病例的能力。張華等[11]報道在退熱、口腔痛的局部處理等對癥治療的基礎(chǔ)上，給予α-2b干擾素100萬IU，1次/d肌肉注射聯(lián)合炎琥寧10mg/(kg·d)靜脈滴注，1次/d，療程5d；療效明顯優(yōu)于單用利巴韋林。李晶晶等[12]報道脾氨肽聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病效果良好。楊國龍總結(jié)多位學(xué)者研究證實(shí)，奧司他韋聯(lián)合抗病毒藥物治療手足口病療效顯著，能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生、減少抗生素的使用、減少重癥病例發(fā)生[13]。有研究證實(shí)，早期靜注人免疫球蛋白治療重癥手足口病能有效地緩解患者臨床癥狀，提高患者免疫力，有效預(yù)防腦水腫肺水腫等并發(fā)癥的發(fā)生[14]，提示基層醫(yī)生，如患兒可能為重癥手足口病時可以早期使用人免疫球蛋白。開喉劍噴霧劑對患兒病程的縮短與病癥的緩解有積極意義[15]。小兒豉翹清熱顆粒[16]、甘露消毒丹、清熱灌腸液、蒲地蘭消炎口服液[17]、痰熱清注射液[18]、大紫方等均有較好的療效。值得提出的是，2018版手足口病診療指南特別指出，單磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋[19]不能作為手足口病的治療藥物，基層醫(yī)生應(yīng)該特別注意不再使用這些藥物治療手足口病。

對于監(jiān)測到血糖升高的手足口病出疹期患兒，如其空腹血糖在10mmol/L以下，可暫時臨床觀察，不做特殊處理 ，但需嚴(yán)密監(jiān)測血糖至恢復(fù)正常?？崭寡浅^15mmol/L患兒，應(yīng)控制靜脈葡萄糖給予量，必要時皮下注射小劑量胰島素控制高血糖。如患兒空腹血糖超過20mmol/L，應(yīng)積極治療，持續(xù)小劑量輸入胰島素降血糖及糾正酸中毒、電解質(zhì)紊亂。

重癥手足口病例首診就診于基層醫(yī)院，生命體征平穩(wěn)的患兒建議立即120轉(zhuǎn)運(yùn)至具備救治能力的上級醫(yī)院。否則應(yīng)該積極搶救，同時積極申請上級醫(yī)院專家緊急會診。搶救措施可能包括：驚厥病例使用地西泮、苯巴比妥、咪達(dá)唑侖等抗驚厥，吸氧, 休克病例在應(yīng)用血管活性藥物(多巴胺)同時予生理鹽水液體復(fù)蘇，應(yīng)用甘露醇降顱壓治療應(yīng)注意休克和循環(huán)衰竭患者應(yīng)首先糾正休克、補(bǔ)充循環(huán)血量，發(fā)生急性呼吸功能不全患兒使用機(jī)械通氣[20]。

7 預(yù)防

小兒手足口病的預(yù)防對策[21]：(1)傳染源管理：托幼機(jī)構(gòu)做好晨檢，疑似病例立即上報。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)預(yù)診，設(shè)立專門診室，嚴(yán)防交叉感染。輕癥隔離，病情較為嚴(yán)重的入院治療。(2)阻斷傳播途徑：托幼機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)消毒，室內(nèi)通風(fēng)。疾病高發(fā)期，小兒避免去公共場所，加強(qiáng)個人衛(wèi)生。(3)保護(hù)易患病群體：加強(qiáng)營養(yǎng)攝入，確保睡眠時間充足，提高自身抵抗力。(4)加強(qiáng)健康宣教：教育孩子勤洗手，同時應(yīng)該讓家長充分了解手足口病知識。一項(xiàng)研究表明，家長對手足口病倦怠、乏力等全身癥狀的了解最為欠缺，而這項(xiàng)指標(biāo)對于手足口危重癥的早期識別具有重要意義[22]。提示我們加強(qiáng)健康教育迫在眉睫，也是基層醫(yī)院醫(yī)生的一項(xiàng)重要工作。(5)疫苗預(yù)防：目前使用的EV71滅活疫苗在一定程度上可起到預(yù)防作用，能提供至少2年的保護(hù)，但對能引起手足口病的其他腸道病毒如柯薩奇A16無交叉保護(hù)，建議接種年齡為6個月～5歲。目前EV71疫苗包括全病毒滅活疫苗、DNA疫苗、病毒樣顆粒疫苗[23]、亞單位疫苗以及減毒活疫苗[24]。

小兒手足口病是常見的小兒傳染病，基層醫(yī)院診療手段有限，作為基層醫(yī)院兒科醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，全面了解手足口病相關(guān)知識，熟練掌握普通型手足口病的診療措施，注意對陪診家長進(jìn)行手足口病的預(yù)防、臨床觀察、治療等相關(guān)知識教育，基層醫(yī)院醫(yī)生應(yīng)及時識別手足口病重癥病例、給予患兒初步處理并及時轉(zhuǎn)診，為患兒搶救爭取寶貴時間，最大限度減少手足口病患兒的死亡率。