周海珊 李本義

1 廣東醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所，廣東省湛江市 524001； 2 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心

心血管病變是慢性腎臟病患者的常見并發(fā)癥和最主要死因，而血管鈣化在慢性腎臟病患者中非常普遍。臨床研究發(fā)現(xiàn)未透析的CKD期患者鈣化發(fā)生率為79%，經(jīng)過透析治療1年后，冠狀動(dòng)脈積分(Agaston評(píng)分)高于400的患者占50%以上，60%～70%的CKD5期患者死于心血管疾病。如何防治慢性腎臟病患者血管鈣化已經(jīng)成為了人們最為關(guān)注的話題。大量研究發(fā)現(xiàn)血管鈣化的病理生理學(xué)機(jī)制存在多種相互關(guān)聯(lián)的因素，受精密信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié),而非鈣和磷在血管壁單純的簡(jiǎn)單沉積，目前認(rèn)為其核心是血管鈣化促進(jìn)因素和抑制因素的失衡，其中血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞發(fā)揮著重要作用[1]，說明通過調(diào)節(jié)這些因素可能達(dá)到預(yù)防或延緩血管的鈣化。本文就目前慢性腎臟病患者血管鈣化防治的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

1 血管鈣化目前的治療策略

1.1 磷結(jié)合劑 血清磷水平是血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，研究發(fā)現(xiàn)血清磷水平和患者死亡率呈正相關(guān)。故而磷結(jié)合劑在降磷治療中占據(jù)了非常重要的地位，而過多的使用含鈣的磷結(jié)合劑會(huì)增加患者的鈣負(fù)擔(dān)。目前，國內(nèi)外指南均推薦終末期腎病患者的高磷血癥使用非含鈣磷結(jié)合劑譬如碳酸鑭或者司維拉姆[2-3]。目前有數(shù)據(jù)分析顯示，使用非含鈣磷結(jié)合劑的慢性腎臟病患者有著較低的死亡率，同時(shí)在透析的患者中發(fā)現(xiàn)，與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆可顯著降低患者死亡率以及高鈣血癥的發(fā)生率。

1.2 擬鈣劑 擬鈣劑可以模仿或增強(qiáng)胞外Ca2+對(duì)鈣敏感受體(CaR)作用。西那卡塞是目前我國唯一批準(zhǔn)上市的擬鈣劑，在動(dòng)物模型中證明，西那卡塞可以顯著減弱血管重塑和鈣化。Cunningham等綜合了4項(xiàng)RCT的臨床隨機(jī)研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示使用西那卡塞治療可顯著降低慢性腎臟病患者心血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)，另外有研究提示西那卡塞可減輕中度至重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥血液透析患者的血管和心臟瓣膜鈣化[4]。目前有研究報(bào)道一種新型的靜脈注射制劑Etelcalcitide，與西那卡塞相比，可以更強(qiáng)降低甲狀旁腺激素(PTH)的作用而且維持時(shí)間更長，但容易導(dǎo)致低鈣血癥以及心電圖QT間期延長[5]。因此Etelcalcetide對(duì)慢性腎臟病患者的益處和安全性仍需進(jìn)一步探索。

1.3 維生素D 對(duì)于透析患者，普遍存在維生素D缺乏，在慢性腎臟病患者中觀察到維生素D的缺乏與血管鈣化、動(dòng)脈僵硬度和心血管死亡率有關(guān)。維生素D在降低PTH的同時(shí)抑制VSMC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程從而抑制血管的鈣化。有研究補(bǔ)充維生素D可以改善非透析慢性腎臟病患者血管硬化的程度，但過量使用維生素D容易導(dǎo)致高鈣血癥并促進(jìn)血管鈣化，因此KDIGO關(guān)于CKD-MBD指南推薦對(duì)于非透析的成年慢性腎臟病患者，不建議常規(guī)使用維生素D類似物[2]。

1.4 甲狀旁腺切除 在慢性腎臟病動(dòng)物及慢性腎臟病患者中均發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SPTH)與腎功能損害和血管鈣化有關(guān)，而對(duì)于嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)且藥物治療失敗的慢性腎臟病患者，指南建議甲狀旁腺切除術(shù)[2]。Daniel等對(duì)接受甲狀旁腺切除術(shù)的慢性腎臟病患者在術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈鈣化積分測(cè)量，發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺切除術(shù)可有效降低慢性腎臟病患者冠狀動(dòng)脈硬化的進(jìn)展速度[6]。

1.5 充分透析 有臨床研究表明，與傳統(tǒng)的每周3次血液透析相比，更頻繁和延長透析時(shí)間可改善血管生理狀態(tài),可能與更好的血壓控制、PTH以及血清磷酸鹽的水平有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病患者從常規(guī)血液透析(CHD)轉(zhuǎn)為夜間血液透析(NHD)，6～9h/次，3.5～4次/周，經(jīng)過12個(gè)月觀察后發(fā)現(xiàn)其冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)評(píng)分下降9%，但是夜間血液透析的益處和經(jīng)濟(jì)性仍需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探探討[7]。

2 血管鈣化潛在的治療策略

2.1 鎂 鎂在血管健康中發(fā)揮著重要作用。首先，它可阻斷血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑，恢復(fù)鈣化促進(jìn)因子(BMP-2，RUNX2)與抑制因子(MGP和骨橋蛋白)表達(dá)之間的平衡；其次，鎂可以抑制磷誘導(dǎo)的miR-30b、miR-133a、miR-143的減少以及VSMC的成骨樣轉(zhuǎn)化;最后，鎂還可通過激活血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)的鈣敏感受體，起到鈣通道結(jié)合劑的作用及減少VSMC的凋亡，起到抑制血管鈣化的作用[8]。

在人群中，鎂的攝入量與死亡率、中風(fēng)、心力衰竭發(fā)生率相關(guān)，在血液透析患者中血清鎂濃度與心血管風(fēng)險(xiǎn)成反比，血清鎂濃度低于0.8mmol/L時(shí)，患者冠狀動(dòng)脈疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加36%。有研究表明有指骨血管鈣化的持續(xù)性血液透析患者較無明顯指骨血管鈣化者的血鎂明顯低下。此外，Molnar等分析了80名腹膜透析患者腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)的程度和血清鎂濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清鎂濃度和ACC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P= 0.03)；在調(diào)整與血管鈣化相關(guān)的重要混雜變量如年齡、血清磷酸鹽和PTH水平、糖尿病后，兩者有顯著相關(guān)性(P=0.001)；此外，血清鎂濃度每增加0.1mmol/L，AAC評(píng)分則降低1.1，表明鎂可能抑制血管鈣化[9]。目前正在進(jìn)行的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照隨機(jī)化MAGiCAL臨床研究，將在慢性腎臟病患者中評(píng)估口服鎂補(bǔ)充劑是否可以預(yù)防透析患者CAC的進(jìn)展(NCT02542319)。如果補(bǔ)充鎂被證實(shí)可以有效預(yù)防慢性腎臟病患者血管鈣化的進(jìn)展，將為預(yù)防血管鈣化提供的新方向。

2.2 維生素K 基質(zhì)羧基谷氨酸蛋白(Matric Gla protein,MGP)是最早發(fā)現(xiàn)的一種血管鈣化抑制因子。維生素K是MGP促羧化的必需輔助因子,研究發(fā)現(xiàn)它可通過補(bǔ)充維生素K2增強(qiáng)組織中的MGP羧化和MGP mRNA表達(dá)來降低血管鈣化[10]。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)90%透析患者都存在維生素K缺乏，一方面是由于維生素K依賴蛋白抑制鈣化時(shí)對(duì)維生素K的消耗所致，另一方面與維生素K攝入減少有關(guān)，包括慢性腎臟病患者的低鉀、低磷飲食，在攝入較少鉀、磷的同時(shí)也減少了維生素K的攝入，以及磷酸鹽結(jié)合劑也結(jié)合維生素K，從而進(jìn)一步加重了維生素K缺乏。目前已有試驗(yàn)證實(shí)許多常用的磷酸鹽結(jié)合劑(包括鑭和碳酸鈣)可以在腸道中起到隔離維生素K的作用，進(jìn)而阻礙維生素K的吸收。

Kurnatowska等人對(duì)慢性腎臟病患者進(jìn)行了補(bǔ)充維生素K的試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組補(bǔ)予90mg/d的維生素K2加上10mg的營養(yǎng)維生素D，與僅補(bǔ)充維生素D的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度顯著降低(P=0.005)[11]。目前在進(jìn)行一個(gè)大型多中心RCT，正在招募血液透析患者(iPACK-HD)，探討每周給予維生素K(10mg)3次，并持續(xù)1年，觀察與安慰劑相比其CAC的變化(NCT01528800)。

2.3 SNF472 植酸鹽是一種內(nèi)源性結(jié)晶抑制劑，它與鈣化相關(guān)疾病密切相關(guān)，由于它的分子量較小及水溶性而具有可透析性，所以在透析患者中植酸鹽的丟失加劇了血管鈣化的發(fā)展[12]。有人針對(duì)這一現(xiàn)象，研制了一種靜脈注射制劑六聯(lián)苯二甲酸酯(SNF472), 以延緩血液透析患者鈣化和冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展。SNF472是由植酸鹽的六亞基鹽組成的，它的水溶解度高于300g/L，使用SNF472不會(huì)加劇血液透析患者鈣失衡。目前在動(dòng)物模型中，已證實(shí)該藥有效降低血管鈣化[13]。目前關(guān)于SNF472在延緩血液透析患者血管鈣化進(jìn)展中的應(yīng)用正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)中(NCT02966028)。

2.4 硫代硫酸鈉 硫代硫酸鈉主要用于氰化物中毒的治療，也可作為尿毒癥鈣化性小動(dòng)脈病(CUA)輔助藥物，其作用機(jī)制是硫代硫酸鈉與體內(nèi)游離鈣形成可溶性硫代硫酸鈣，減少鈣在血管的沉積，在CUA中，硫代硫酸鈉還被認(rèn)為具有生成谷胱甘肽防止活性氧的能力從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙。

Adirekkiat等人對(duì)87名CAC評(píng)分為≥300的維持血液透析患者，在透析后給予靜脈注射硫代硫酸鈉，并持續(xù)4個(gè)月，最終觀察到其血管鈣化程度的降低，但同時(shí)也觀察到惡心、嘔吐以及髖部骨密度下降等不良反應(yīng)[14]。同時(shí)也有試驗(yàn)表明短時(shí)間使用硫代硫酸鈉是可行的，且患者耐受性較好，其不良反應(yīng)在減少劑量后可得到緩解。但上訴研究均為小樣本研究，目前關(guān)于使用硫代硫酸鈉的有效性和安全性仍需要更多大型臨床研究來進(jìn)一步闡述。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，將評(píng)估靜脈注射硫代硫酸鈉治療血液透析患者急性鈣化相關(guān)疼痛的有效性和安全性(NCT03150420)。

2.5 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA) 在人類和動(dòng)物研究中都發(fā)現(xiàn)，醛固酮增多癥與血管僵硬、損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)。VSMCs具有細(xì)胞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體以及醛固酮合成酶，并在高磷酸鹽環(huán)境中上調(diào)。腎上腺和VSMCs產(chǎn)生的醛固酮刺激醛固酮受體(MR)，通過上調(diào)3型鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PIT1),觸發(fā)成骨細(xì)胞的信號(hào)通路，上調(diào)VSMC中成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而促進(jìn)血管鈣化的進(jìn)展[15]。

有一項(xiàng)納入了9項(xiàng)試驗(yàn)的mata分析(其中包含829例慢性腎臟病患者)發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者使用MRA后心血管死亡率降低66%，高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)也增加了3倍[16]。 由于所收集研究的規(guī)模小和異質(zhì)性，數(shù)據(jù)不足以確定MRA對(duì)ESKD患者的真正益處。目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)較大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步闡明MRA對(duì)透析患者的益處。第一項(xiàng)SpinD是125名患者的試驗(yàn)，評(píng)估3種不同劑量的螺內(nèi)酯與安慰劑的安全性和耐受性(NCT02285920)。另一項(xiàng)是包含825名歐洲患者的試驗(yàn)，將評(píng)估使用螺內(nèi)酯治療對(duì)透析患者心血管死亡率的影響(NCT01848639)。因?yàn)辂}皮質(zhì)激素拮抗劑的高鉀血癥不良反應(yīng)而在慢性腎臟病中的使用受到限制，對(duì)于普遍存在低鉀血癥的腹透患者，MRA或許是一個(gè)不錯(cuò)選擇，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。同時(shí)，目前國外已研制出一種新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑AZD9977，動(dòng)物試驗(yàn)證明它保留對(duì)心血管保護(hù)功能的同時(shí)又不影響電解質(zhì)排泄[17]，大大降低MRA所導(dǎo)致高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3 展望

血管鈣化是一種復(fù)雜的過程，在許多病理?xiàng)l件下會(huì)加速，如慢性腎臟病、炎癥性疾病和糖尿病等。在慢性腎臟病患者中，它的機(jī)制更復(fù)雜，包括鈣和磷酸鹽代謝途徑的破壞、鈣化促進(jìn)因素和抑制因素的不平衡等。血管鈣化誘導(dǎo)患者心血管疾病的發(fā)生，最終導(dǎo)致CKD患者的死亡因此需要尋找更多更有效的方法來預(yù)防和延緩它的進(jìn)展。目前針對(duì)不同鈣化機(jī)制的研究，先后發(fā)現(xiàn)鎂、維生素K、SNF472和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑等可延緩慢性腎臟病患者血管鈣化的進(jìn)展，但將其真正運(yùn)用于臨床仍需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究來驗(yàn)證上述方式療效及安全性。