許靜 ,陳杰,羅子玲
(1.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院藥劑科,廣州 510091;2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,廣州 510080;3.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部,廣州 510630)
國(guó)內(nèi)多部肝病相關(guān)專家共識(shí)將甘草酸制劑作為抗炎保肝治療的一線推薦藥物之一,可單獨(dú)或與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用于肝功能異常的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者[1-3]。該類藥物臨床常見不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低血鉀、高血鈉、高血壓和水鈉潴留導(dǎo)致的水腫、橫紋肌溶解等[2]。假性醛固酮癥并心肌損傷筆者尚未見報(bào)道。筆者介紹1例臨床藥師全程參與治療的因長(zhǎng)期服用復(fù)方甘草酸苷,出現(xiàn)致假性醛固酮增多癥并心肌損傷病例,以提高臨床醫(yī)生對(duì)合理使用甘草制劑的認(rèn)識(shí)。
患者,男,51歲,體質(zhì)量67 kg,身高173 cm。因體檢發(fā)現(xiàn)心電圖、心肌酶異常2個(gè)月,無胸痛、胸悶,無心前區(qū)不適,無惡心、嘔吐,2017年8月于廣東省東莞市當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,復(fù)查B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)158.7 pg·mL-1,高敏肌鈣蛋白T 41.82 pg·mL-1,血鉀2.02 mmol·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)140 U·L-1,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)133 U·L-1,肌酸激酶(CK)1343 U·L-1,肌酸激酶MB同工酶(creatine kinase MB isoenzyme,CKMB)102 U·L-1,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)563 U·L-1,羥丁酸脫氫酶471 U·L-1。心電圖:竇性心律;ST-T段改變。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)過降壓、利尿、護(hù)肝等對(duì)癥處理(具體用藥不詳),復(fù)查上述指標(biāo)無明顯改善,而入我院心內(nèi)科治療。發(fā)病以來,飲食正常,小便少,大便無異常,體質(zhì)量增加3 kg。既往高血壓病史5年余,規(guī)律服用苯磺酸左旋氨氯地平片 5 mg,每天1次;酒石酸美托洛爾控釋片 25 mg,每晚1次,近10個(gè)月血壓控制欠佳。糖尿病病史10年余,口服鹽酸二甲雙胍片 0.5 g,每天3次,格列齊特80 mg,每天1次,近期未監(jiān)測(cè)血糖。丙型肝炎病史10余年,2016年8月28日肝功能提示ALT 211.3 U·L-1,AST 118.6 U·L-1。每天規(guī)律服用復(fù)方甘草酸苷膠囊 2粒,每天3次,定期復(fù)查肝功能仍為ALT 133.0~198.0 U·L-1,AST 140.0~178.0 U·L-1。體檢:體溫36.6 ℃,心率78次·min-1,呼吸頻次18次·min-1,血壓150/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮膚輕度黃染,心界稍偏大,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。肝肋下未及,左側(cè)肋下3 cm可觸及脾下緣,質(zhì)地硬,雙下肢中度水腫。四肢肌張力、肌力正常,其他無特殊。診斷:急性冠脈綜合征?高血壓病3級(jí) 很高危組;低鉀血癥;肝功能異常;2型糖尿?。槐透窝?。患者入院完善各項(xiàng)檢查,入院后急查電解質(zhì):鉀1.82 mmol·L-1,鈣2.01 mmol·L-1,葡萄糖13.66 mmol·L-1,ALT 186 U·L-1,AST 90 U·L-1,白蛋白32.3 g·L-1,球蛋白36.6 g·L-1,總膽紅素32.3 μmol·L-1,直接膽紅素15.7 μmol·L-1,間接膽紅素16.6 μmol·L-1,肌酸激酶835 U·L-1,肌酸激酶同工酶65 U·L-1,乳酸脫氫酶424 U·L-1,羥丁酸脫氫酶347 U·L-1,腎小球?yàn)V過率95.66 mL·min-1。肌紅蛋白168.5 ng·mL-1。纖維蛋白原含量1.40 g·L-1,凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度 68.4%,D-二聚體1647 μg·L-1。血常規(guī):紅細(xì)胞3.99×1012·L-1,血紅蛋白125 g·L-1,血小板82×109·L-1,紅細(xì)胞壓積 0.360。動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾荆釅A度 7.517,氧分壓 8.49 kPa,二氧化碳總量70.4 mmol·L-1,實(shí)際碳酸氫根36.0 mmol·L-1,標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根35.2 mmol·L-1,血漿剩余堿EE(B) 11.5 mmoL·L-1。尿微量白蛋白 96 mg·L-1,尿肌酐1.654 mmol·L-1,尿微量白蛋白/肌酐58.04 mg·mmoL-1。游離甲狀腺素22.19 pmoL·L-1,促甲狀腺素6.19 μU·mL-1,抗甲狀腺過氧化物酶抗體136.5 U·mL-1,糖類抗原199為90.55 U·mL-1,血清透明質(zhì)酸414.3 ng·mL-1,Ⅲ型前膠原N端肽94.82 ng·mL-1,Ⅳ型膠原97.09 ng·mL-1。糖化血紅蛋白6.3%,乙肝表面抗體48.93 mU·mL-1,乙肝核心抗體0.409DR U·mL-1,丙型肝炎抗體 42.92 SCO。8 h尿微量白蛋白排泄率為43.75 μg·min-1。動(dòng)態(tài)心電圖提示:ST段改變。心臟彩超示:左房擴(kuò)大,室間隔增厚,左室舒張順應(yīng)性降低。胸部X線片未見明顯異常。腹部彩超及上腹CT均提示:肝硬化,脾大,腹水,門脈高壓。
入院后給予氯化鉀注射液靜脈滴注,根據(jù)尿量及血鉀水平調(diào)整日劑量;給予氨氯地平 10 mg口服,每天1次,琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg,每天1次;門冬胰島素4 U(后調(diào)整為6 U)三餐前皮下注射+甘精胰島素6 U每晚皮下注射(三餐后及早餐前監(jiān)測(cè)血糖)降糖。入院第2天行高血壓3項(xiàng)檢查,提示:腎素活性 1.54 ng·mL-1,血管緊張素Ⅱ 57.85 pg·mL-1,醛固酮153.94 pg·mL-1。該患者嚴(yán)重低鉀血癥、血糖、血壓控制不佳,原因不清楚,入院后立即組織心內(nèi)科、消化內(nèi)科、臨床藥師會(huì)診。會(huì)診考慮醛固酮增多癥,原因不明。臨床藥師詳細(xì)追問患者用藥史,結(jié)合病情特點(diǎn)仔細(xì)分析,認(rèn)為是復(fù)方甘草酸苷藥物不良反應(yīng) ,醫(yī)生接受了意見,立即停用復(fù)方甘草酸苷膠囊,并給予護(hù)肝藥物:多烯磷酯酰膽堿膠囊 2粒,每天2次,口服。第6天血壓平穩(wěn)后,轉(zhuǎn)至消化內(nèi)科繼續(xù)抗丙肝治療,同時(shí)給予還原型谷胱甘肽 1.2 g,每天1次,靜脈滴注保護(hù)肝功能,繼續(xù)補(bǔ)鉀糾正電解質(zhì)紊亂、控制血糖、抑酸及補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)等治療。第8天復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo):鉀 3.53 mmoL·L-1,CK 134 U·L-1、尿素2.40 mmoL·L-1,尿素/肌酐28.57,葡萄糖8.18 mmoL·L-1。第13天復(fù)查腹部彩超:未見腹腔積液。第15天復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT:與前片(第3天)對(duì)比:腹腔積液較前明顯減少。丙型肝炎病毒基因分型:HC1b型,丙型肝炎病毒RNA 4.74×106U·mL-1,告知患者丙型肝炎治療方案,患者自行外購(gòu)藥物抗病毒治療丙型肝炎。第22天患者無訴不適,病情好轉(zhuǎn),帶藥出院。出院后2周于消化內(nèi)科門診及藥學(xué)門診復(fù)診,測(cè)血壓125/73 mmHg;復(fù)查:鉀4.33 mmol·L-1,鈣2.20 mmol·L-1,葡萄糖10.53 mmol·L-1,ALT 14 U·L-1,AST 23 U·L-1,白蛋白39.8 g·L-1,球蛋白36.6 g·L-1,總膽紅素27 μmol·L-1,直接膽紅素11.5 μmol·L-1,間接膽紅素15.5 μmol·L-1。腎素活性0.03 ng·mL-1,血管緊張素Ⅱ 79.45 pg·mL-1,醛固酮108.1 pg·mL-1。再隨訪2次,AST 23 U·L-1,恢復(fù)正常。
3.1不良反應(yīng)的因果關(guān)系分析 甘草酸也被稱為甘草甜素和甘草酸苷,是復(fù)方甘草酸苷片的主要成分,具有類鹽皮質(zhì)激素的作用。用于臨床的甘草酸制劑主要有甘草酸單銨(甘草甜素)、復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨、甘草酸二銨脂質(zhì)體及異甘草酸鎂等[4]。長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)類似原發(fā)性醛固酮增多癥的綜合征,表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒和低血漿腎素活性,其主要特征就是血漿醛固酮濃度降低[5-6]。PENNINKILAMPIR等[7]薈萃分析,發(fā)現(xiàn)甘草和含有甘草酸的產(chǎn)品可導(dǎo)致收縮壓和舒張壓升高,血漿鉀、血漿腎素活性和血漿醛固酮的抑制。雖然對(duì)血壓正常的健康人群而言,血壓和血鉀濃度的變化可能不足以產(chǎn)生危害,但對(duì)于那些有系統(tǒng)性高血壓或心臟或腎臟功能受損的人群具有重要意義。筆者記錄的患者因丙型肝炎病史10余年,近兩年規(guī)律服用復(fù)方甘草酸苷膠囊2粒,每天3次改善肝功能,入院時(shí)表現(xiàn)為低鉀血癥、高血壓,下肢中度水腫,心肌酶、CK、CKMB及心電圖異常,動(dòng)脈血酸堿度 7.517,標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根 35.2 mmol·L-1,考慮醛固酮增多癥。進(jìn)一步分析用藥史及既往病史,建議需鑒別原發(fā)性醛固酮增多癥與假性醛固酮增多癥,進(jìn)一步檢測(cè)血漿醛固酮水平、腎素活性,停用復(fù)方甘草酸苷膠囊,靜脈補(bǔ)鉀并監(jiān)測(cè)尿量、血鉀及心電監(jiān)護(hù)。治療后血鉀、腎素活性及醛固酮水平均恢復(fù)正常水平、血壓控制可。臨床表現(xiàn)與用藥存在時(shí)間相關(guān)性,且停藥、補(bǔ)鉀、給予螺內(nèi)酯治療后癥狀好轉(zhuǎn),明確為復(fù)方甘草酸苷膠囊相關(guān)藥物不良反應(yīng)。
3.2甘草酸苷致假性醛固酮增高的機(jī)制 醛固酮是由腎上腺球狀帶合成的重要的鹽皮質(zhì)激素,其主要功能為調(diào)節(jié)電解質(zhì)的代謝,減少鈉的排出,增加鉀的排泄,保持細(xì)胞外液容量穩(wěn)定。其生理效應(yīng)主要通過激活鹽皮質(zhì)激素受體而實(shí)現(xiàn)。鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)即醛固酮受體,在遠(yuǎn)端腎小管單位、心臟、血管、腦等組織有較高水平表達(dá)。腎臟是肝外進(jìn)行皮質(zhì)醇代謝滅活的主要器官,表達(dá)相關(guān)酶類,尤其是11-β 羥類固醇脫氫酶(11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)。目前已知11β-HSD有兩種同工酶,1型11β-HSD主要在肝臟表達(dá);2 型11-β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD2)在腎臟、結(jié)腸和唾液腺與鹽皮質(zhì)激素受體共同表達(dá)。皮質(zhì)醇和醛固酮一樣,與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。而腎臟11β-HSD2的作用是將皮質(zhì)醇滅活為皮質(zhì)素(可的松,一種不與皮質(zhì)醇受體或集合小管糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的化合物),使體內(nèi)的醛固酮可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合,發(fā)揮正常的生理效應(yīng)——潴鈉排鉀。如果11β-HSD2基因發(fā)生突變,則皮質(zhì)醇可激活MR而引起鹽皮質(zhì)激素過多的臨床表現(xiàn),故又稱為假性醛固酮增多癥,如Liddle綜合征、表觀鹽皮質(zhì)激素過多綜合征(apparentmineralocortixoidexcss,AME),前者對(duì)醛固酮受體拮抗劑治療無反應(yīng),而后者給予低鹽飲食和醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可改善癥狀。外源性藥物(如甘草、甘草次酸)等可引起獲得性11β-HSD2功能缺陷,引起類似AME的表現(xiàn)。有研究認(rèn)為在原發(fā)性高血壓患者中,11β-羥甾體脫氫酶2型對(duì)抑制因子的敏感性可能會(huì)增加;對(duì)這些抑制因子敏感度較高的個(gè)體,使其發(fā)生假性酮固酮增多癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)大大增加[8]。這可能有助于解釋該患者的疾病過程長(zhǎng)期服用甘草酸類制劑,近1年來因血壓控制不佳,合并出現(xiàn)血漿鉀水平下降,下肢中度水腫,以至出現(xiàn)假性醛固酮增高臨床癥狀。隨著患者血壓水平逐漸平衡,血鉀水平也逐漸恢復(fù)正常。
3.3甘草酸苷致心肌損傷的機(jī)制 甘草或甘草酸苷致心電圖異?;蛐募p傷較少報(bào)道,且機(jī)制尚不明確。在已有的報(bào)道中,多考慮與長(zhǎng)期低鉀相關(guān)[9-12]。結(jié)合該例患者病情,服用復(fù)方甘草酸苷期間出現(xiàn)心肌損傷,可能與以下幾方面原因有關(guān)。首先,長(zhǎng)期用藥致血糖、血壓控制不佳均可對(duì)心肌造成損傷;其次,長(zhǎng)期用藥致嚴(yán)重的低鉀血癥,引起的線粒體損傷、鈣超載以及細(xì)胞間失耦聯(lián)的彌散,導(dǎo)致心肌壞死;再次,低鉀血癥還導(dǎo)致冠脈痙攣,即心肌細(xì)胞急性缺血缺氧所致的壞死[13];最后,醛固酮水平增高,可通過作用于心肌細(xì)胞促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、纖維母細(xì)胞增殖及膠原堆積、血管重構(gòu)、促進(jìn)炎性反應(yīng)等多種機(jī)制導(dǎo)致心肌損傷,醛固酮受體拮抗劑可抑制這一損傷效應(yīng)[14]。該患者服用復(fù)方甘草酸苷膠囊近20周(含甘草酸苷150 mg·d-1),出現(xiàn)了血清肌紅蛋白、CK、AST、ALT、LDH大幅升高,心電圖提示ST異常,高敏肌鈣蛋白T升高,但未訴胸悶、胸痛。入院后僅停用甘草酸苷、大量補(bǔ)鉀,并給予醛固酮受體拮抗劑治療后,第8天隨著血鉀、CK等恢復(fù)至參考范圍(其他指標(biāo)未進(jìn)一步復(fù)查),出院后2次隨訪后AST、ALT也恢復(fù)至正常,提示患者合并心肌損傷。
3.4防治及建議 長(zhǎng)期攝入甘草可能誘發(fā)類似原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床癥狀,主要表現(xiàn)血鉀降低、血壓升高、醛固酮水平和血漿腎素活性較低等[15]。一般來說,癥狀的發(fā)作和嚴(yán)重程度被認(rèn)為與甘草的使用期限、劑量和個(gè)人易感性有關(guān)[6,16],老年人、婦女、心血管疾病和腎損傷者易發(fā)生此癥[17-18]。對(duì)于健康人群連續(xù)8周,攝入甘草酸1~2 mg·kg-1·d-1未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),而當(dāng)攝入甘草酸4 mg·kg-1·d-1時(shí)血漿腎素活性和血清醛固酮水平均下降[4]。臨床不良反應(yīng)多出現(xiàn)于用藥后1~2周,亦可出現(xiàn)于用藥4周以后[15]。劉然等[19]報(bào)道1例服用復(fù)方甘草酸苷的銀屑病患者,當(dāng)每天劑量由225 mg增至450 mg,1個(gè)月后出現(xiàn)假性醛固酮增多癥;多數(shù)臨床癥狀較輕,表現(xiàn)為低鉀血癥、乏力、水腫、血壓升高等,少數(shù)患者可出現(xiàn)心電圖異常[9,17]、心肌酶異常等橫紋肌溶解[20];停藥后給予大劑量補(bǔ)鉀1周后臨床癥狀多可緩解[21-22],未能及時(shí)停用藥物可能延長(zhǎng)病程[18]。世界衛(wèi)生組織建議,對(duì)大多數(shù)成人而言,即使每天攝入復(fù)方甘草酸苷100 mg也不大可能造成不利影響,但對(duì)于高敏人群,即使攝入量略低也可能產(chǎn)生影響[4]。對(duì)長(zhǎng)期使用護(hù)肝藥物的高血壓患者,尤其在懷疑是繼發(fā)性原因的情況下,詳細(xì)采集病史、用藥史,甚至飲食習(xí)慣,可及時(shí)發(fā)現(xiàn)和有效處理甘草制劑所致不良反應(yīng),防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。明確診斷后立即停用相關(guān)制劑,并補(bǔ)鉀治療,可以有效控制病情。如果停用甘草酸制劑后高血壓和低鉀血癥持續(xù)存在,可以使用醛固酮受體拮抗劑(如螺內(nèi)酯)或其他保鉀利尿劑(如阿米洛利)[23]。血鉀水平低于3.0 mmol·L-1的患者應(yīng)行心臟監(jiān)護(hù)和靜脈補(bǔ)鉀,以免發(fā)生心律失常。還需注意甘草引起的橫紋肌溶解、高血壓腦病、血小板減少[24]等嚴(yán)重的罕見并發(fā)癥。因甘草次酸可持續(xù)抑制11β-HSD2達(dá)2~4周,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能被抑制長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月[25]。因此,對(duì)于病情緩解的患者(尤其是在最初幾周)仍需密切監(jiān)測(cè)血壓和電解質(zhì)。
綜上所述,病毒性肝炎患者需長(zhǎng)期藥物治療,并根據(jù)肝功能情況常需聯(lián)合使用護(hù)肝藥,甘草酸制劑是當(dāng)前肝病領(lǐng)域抗炎保肝的一線藥物之一[26]。高齡、并發(fā)原發(fā)性高血壓病、心臟或腎臟功能受損、同時(shí)使用袢利尿劑等均可能增加此類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。在此病例中,臨床藥師全程參與患者藥物不良反應(yīng)鑒別及藥物治療方案的制定,并進(jìn)行合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及出院后隨訪,既有助于患者原發(fā)疾病的治療,又可有效預(yù)防或及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物所致不良反應(yīng),充分體現(xiàn)臨床藥師在慢病患者用藥管理中的價(jià)值。