郭彩會(huì)，李亞靜，孫雪，宋浩靜，李穎，董占軍

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

1 病例介紹

患者，男，57歲，體質(zhì)量89 kg。主因雙下肢水腫15 d于2018年1月8日入院。體檢：體溫36.3 ℃，脈搏85次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓146/99 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，雙下肢水腫，可見靜脈曲張，右下肢較重。既往高血壓病史10年。尿液分析：潛血2+，蛋白質(zhì)3+。生化指標(biāo)：總蛋白51.1 g·L-1；白蛋白23.72 g·L-1；總膽固醇8.95 mmol·L-1，三酰甘油4.73 mmol·L-1，高密度脂蛋白1.57 mmol·L-1，低密度脂蛋白5.69 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量11.02 g·(24 h)-1；尿蛋白：9.18 g·L-1。2018年1月9日腎穿刺活檢術(shù)，腎穿刺病理結(jié)果示：(右側(cè))腎穿刺組織：免疫熒光見3個(gè)腎小球IgG(+)，C3(++)，C1q(+)，均沿毛細(xì)血管壁顆粒狀沉積，HE、PAS、Masson、PASM/Masson染色見31個(gè)腎小球，其中1個(gè)腎小球球性硬化，其余腎小球基底膜空泡變性，節(jié)段性增厚，系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積。腎小管上皮空泡顆粒變性，少量蛋白管型形成。腎間質(zhì)和小動(dòng)脈無明顯病變。臨床診斷：腎病綜合征，Ⅰ期膜性腎病。

2018年1月16日，加用甲潑尼龍片24 mg，口服，每天1次，聯(lián)合環(huán)孢素軟膠囊125 mg，口服，每天2次，并予以鈣劑及骨化三醇膠丸劑治療。患者診斷明確，治療方案已確定，于2018年1月18日出院。出院診斷：腎病綜合征、高血壓Ⅲ級(jí)、雙下肢靜脈曲張。病理診斷：膜性腎病。醫(yī)囑口服：氟伐他汀鈉緩釋片80 mg，每晚1次，厄貝沙坦片劑0.15 g，每天1次，馬來酸左旋氨氯地平片2.5 mg，每天1次，酒石酸美托洛爾片12.5 mg，每天2次，甲潑尼龍片劑24 mg，每天1次，環(huán)孢素軟膠囊(商品名：田可，華北制藥股份有限公司，批號(hào)：FJB171001，F(xiàn)JB171002 )125 mg，每天2次，碳酸鈣D3片0.6 g，每天2次，骨化三醇膠丸劑0.25 μg，每晚1次。

出院后患者規(guī)律服藥，定期復(fù)查血尿分析、24 h尿蛋白定量、肝腎功能、凝血四項(xiàng)及環(huán)孢素血藥濃度，并在醫(yī)師指導(dǎo)下撤減激素及免疫抑制劑，環(huán)孢素血藥濃度60～169 ng·L-1，患者蛋白尿及低白蛋白血癥逐漸好轉(zhuǎn)，但仍未恢復(fù)正常，雙下肢水腫逐漸減輕。服藥6個(gè)月后患者面部、頸部及雙手出現(xiàn)大面積黑色素沉著，無癢感，因皮膚變黑患者自尊受損，懷疑為環(huán)孢素軟膠囊引起的不良反應(yīng)，便自行停用環(huán)孢素軟膠囊，繼續(xù)服用其他藥物，停藥約20 d患者面部、頸部、雙手色素沉著逐漸消失。但患者停服環(huán)孢素軟膠囊4個(gè)月后再次出現(xiàn)雙下肢水腫，于2018年11月20日再次來門診就診，尿液分析，潛血：2+；蛋白質(zhì)：3+；生化指標(biāo)：總蛋白50.1 g·L-1；白蛋白25.9 g·L-1；總膽固醇9.10 mmol·L-1，三酰甘油2.78 mmol·L-1，高密度脂蛋白1.65 mmol·L-1，低密度脂蛋白5.69 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量12.10 g·(24 h)-1；尿蛋白4.84 g·L-1。因腎內(nèi)科醫(yī)師考慮患者之前口服環(huán)孢素軟膠囊對(duì)NS化驗(yàn)指標(biāo)及水腫改善有效，囑其再次加服環(huán)孢素軟膠囊(商品名：田可，華北制藥股份有限公司，批號(hào)：FJB1806007)125 mg，每天2次，患者服用環(huán)孢素軟膠囊14 d后面部再次出現(xiàn)黑色素沉著，測(cè)環(huán)孢素谷濃度為69 ng·mL-1，腎內(nèi)科醫(yī)師考慮為環(huán)孢素引起的輕度不良反應(yīng)，囑停環(huán)孢素軟膠囊，復(fù)查抗磷脂酶A2受體抗體，給予環(huán)磷酰胺100 mg口服，每天1次，甲潑尼龍片16 mg口服，每天1次，并就診皮膚科門診，排除其他導(dǎo)致皮膚變黑的因素。

2 討論

患者服用環(huán)孢素軟膠囊6個(gè)月后出現(xiàn)面部、頸部及雙手大面積黑色素沉著，期間患者無金屬、燃料接觸史，用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理；自行停藥后色素沉著減輕，水腫加重再次服藥后又出現(xiàn)色素沉著；并排除原患疾病、聯(lián)合藥物的作用等其他混雜因素影響。因此可確定該患者發(fā)生的皮膚色素沉著與環(huán)孢素軟膠囊的關(guān)聯(lián)性為“肯定”相關(guān)。環(huán)孢素軟膠囊說明書中不良反應(yīng)較常見的有厭食、惡心等胃腸道反應(yīng)及腎功能損傷、高血壓。李瑞蓮等[1-3]對(duì)環(huán)孢素在腎病綜合征患者中的用藥狀況進(jìn)行分析研究，觀察其不良反應(yīng)主要是肝腎功能損傷、胃腸道不適及牙齦增生、多毛癥。何佳珂等[4]報(bào)道了1例肝移植術(shù)后患者服用環(huán)孢素致雙下肢蟻行感。目前罕見環(huán)孢素引起大面積色素沉著的相關(guān)報(bào)道[5]。

腎病綜合征是以大量蛋白尿、低白蛋白血癥以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征的一類常見腎臟疾病綜合征[6]。腎病綜合征首選糖皮質(zhì)激素治療，但對(duì)于頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴及激素抵抗的患者，需聯(lián)合免疫抑制藥治療[7]。環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制藥，屬于細(xì)胞免疫抑制劑，具有抑制白細(xì)胞介素(IL)-2受體表達(dá)與淋巴因子IL-1的產(chǎn)生和釋放，有效降低蛋白尿，改善低蛋白血癥及抗炎作用[8]。環(huán)孢素引起大面積皮膚色素沉著的機(jī)制尚不清楚，該患者色素沉著發(fā)生在面部、頸部、手部皮膚暴露部位，考慮環(huán)孢素引起的色素沉著與日光照射有關(guān) 。其發(fā)生的可能機(jī)制：①環(huán)孢素進(jìn)人體內(nèi)后形成光感物，當(dāng)達(dá)到足夠數(shù)量時(shí)，吸收紫外線能量被激活，藥物自穩(wěn)定單一態(tài)轉(zhuǎn)向激活的三聯(lián)態(tài)，與氧作用形成激發(fā)態(tài)氧或過氧化陰離子，導(dǎo)致細(xì)胞及亞細(xì)胞線粒體損傷，造成細(xì)胞膜受損、核苷酸輔酶破壞、含巰基酶失活下降等，從而引起皮膚色素沉著。②環(huán)孢素吸收光能后成激活態(tài)半抗原，與皮膚中的蛋白結(jié)合成蛋白質(zhì)-藥物結(jié)合物全抗原，表皮細(xì)胞傳遞給免疫活性細(xì)胞，釋放淋巴因子、細(xì)胞因子，激活肥大細(xì)胞誘導(dǎo)光敏反應(yīng)[9]。因此，環(huán)孢素用藥過程中應(yīng)盡量避免強(qiáng)烈日光照射，以減少藥源性皮膚色素沉著的發(fā)生。

環(huán)孢素藥動(dòng)學(xué)影響因素較多，血藥濃度個(gè)體差異大，為保證環(huán)孢素治療效果，減少藥物不良反應(yīng)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血藥濃度[10-11]。環(huán)孢素軟膠囊導(dǎo)致的皮膚色素沉著會(huì)引起患者的心理障礙及自尊受損，因此臨床醫(yī)師與藥師需加強(qiáng)與患者的溝通聯(lián)系，積極尋找原因，提供必要的心理指導(dǎo)，保證治療效果。