鮑方名

蘇州市藥品檢驗(yàn)檢測研究中心，江蘇 蘇州 215104

引言

《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第14號(hào)）2015年9月1日起施行[1]。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年3月22日開始對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)及經(jīng)營企業(yè)進(jìn)行飛行檢查，并在總局網(wǎng)站向社會(huì)公布飛行檢查報(bào)告。飛行檢查的主要依據(jù)有《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入醫(yī)療器械》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系考核辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第22號(hào)）等[2-9]。

1 被檢查企業(yè)的基本情況

2016～2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)全國范圍內(nèi)124家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查。其中有26家企業(yè)在飛行檢查之前就已經(jīng)停止生產(chǎn)活動(dòng)（具體原因有檢查前企業(yè)向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局提交了停產(chǎn)報(bào)告、企業(yè)搬遷、企業(yè)生產(chǎn)許可證和產(chǎn)品注冊(cè)證注銷、法院查封、車間改造停產(chǎn)等），在本文中后續(xù)就沒有納入統(tǒng)計(jì)分析。

98家有具體缺陷發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中有無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)49家，植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)22家，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)12家，其他類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)15家，圖1為被檢查企業(yè)的類型分布。其中存在嚴(yán)重缺陷項(xiàng)停產(chǎn)整頓的有30家，達(dá)到了30.6%。

2 缺陷項(xiàng)目在不同類型企業(yè)中的分布

2.1 在無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中的分布

對(duì)49家無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，出現(xiàn)次數(shù)前十的對(duì)應(yīng)條款如表1所示，集中體現(xiàn)在文件記錄、資源管理、生產(chǎn)管理、廠房設(shè)施和采購等方面。從缺陷項(xiàng)目的具體內(nèi)容分析，無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的問題主要在于潔凈區(qū)相關(guān)的管理、質(zhì)量體系文件的形成、質(zhì)量記錄、生產(chǎn)過程的標(biāo)識(shí)管理和原材料的質(zhì)量控制。

圖1 企業(yè)類型分布

表1 無菌醫(yī)療器械缺陷項(xiàng)目

2.2 在植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中的分布

對(duì)22家植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，出現(xiàn)次數(shù)前十的對(duì)應(yīng)條款如表2所示，集中體現(xiàn)在文件記錄、資源管理、生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制等方面。從缺陷項(xiàng)目的具體內(nèi)容分析，無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的問題主要在于潔凈區(qū)相關(guān)的管理、質(zhì)量體系文件的形成、質(zhì)量記錄、生產(chǎn)過程（尤其是末道清洗）的受控和工藝用水的質(zhì)量控制。

表2 植入性醫(yī)療器械缺陷項(xiàng)目

2.3 在體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)中的分布

對(duì)12家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，出現(xiàn)次數(shù)靠前的對(duì)應(yīng)條款如表3所示，集中體現(xiàn)在設(shè)備、文件記錄、廠房與設(shè)施和質(zhì)量控制等方面。從缺陷項(xiàng)目的具體內(nèi)容分析，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的問題主要在于質(zhì)量體系文件的形成、質(zhì)量記錄、生產(chǎn)設(shè)備的使用及狀態(tài)管理、潔凈度的保持及受控和工藝用水的質(zhì)量控制。

表3 體外診斷試劑缺陷項(xiàng)目

2.4 在其他醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中的分布

對(duì)15家其他醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，出現(xiàn)次數(shù)靠前的對(duì)應(yīng)條款如表4所示，集中體現(xiàn)在廠房與設(shè)施、文件管理、設(shè)備、設(shè)計(jì)開發(fā)和質(zhì)量控制等方面。從缺陷項(xiàng)目的具體內(nèi)容分析，其他醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的問題主要在于存儲(chǔ)區(qū)域的管理、質(zhì)量體系文件的形成、質(zhì)量記錄、生產(chǎn)設(shè)備的使用及狀態(tài)管理、檢驗(yàn)儀器設(shè)備的管理和產(chǎn)品檢驗(yàn)。

表4 其他醫(yī)療器械缺陷項(xiàng)目

3 討論

綜合表1、表2和表3中不同類型醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的缺陷項(xiàng)目分析，資源管理、廠房與設(shè)施、生產(chǎn)管理、設(shè)備和文件與記錄是發(fā)現(xiàn)問題最多的相關(guān)章節(jié)。結(jié)合發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的具體內(nèi)容主要涉及潔凈區(qū)的管理和維護(hù)、工藝用水系統(tǒng)的管理和檢驗(yàn)、質(zhì)量體系文件的有效使用和記錄控制。

3.1 潔凈區(qū)相關(guān)問題原因分析

醫(yī)療器械的生產(chǎn)首先要具備滿足要求的基礎(chǔ)設(shè)施和工作環(huán)境，對(duì)于無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑產(chǎn)品而言，潔凈室的硬件條件必不可少。從發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的具體內(nèi)容來說，涉及壓差控制、潔凈區(qū)性能檢測及監(jiān)測、物料和人員進(jìn)入潔凈區(qū)的要求和潔凈度的維護(hù)，都是潔凈區(qū)的基礎(chǔ)問題。這些基礎(chǔ)問題的發(fā)生存在著一些共性的原因。

3.1.1 生產(chǎn)企業(yè)對(duì)潔凈室的重視程度不夠

有些企業(yè)在溫度濕度項(xiàng)目上面沒有進(jìn)行有效的硬件投入，認(rèn)為溫度濕度對(duì)產(chǎn)品無影響就不重視。有些企業(yè)潔凈室建造時(shí)間久遠(yuǎn)，存在日常維護(hù)保養(yǎng)不到位，其中高效過濾器更換不及時(shí)的情況，壓差很容易不合格，而且在需要有壓差的地方也沒有安裝壓差表或者壓差表不計(jì)量。沒有建立有效程序管理人員及物料進(jìn)入潔凈區(qū)。

在設(shè)計(jì)螺旋結(jié)構(gòu)時(shí)，在進(jìn)料口端應(yīng)將螺旋軸上的螺旋葉片布滿，可預(yù)防進(jìn)料口內(nèi)側(cè)形成飼料的堆積而形成板結(jié)，還能有效地防止粉末料由螺旋輸送器端蓋縫隙中溢出而造成軸承的腐蝕；在出料口端，進(jìn)料口和出料口的兩個(gè)內(nèi)側(cè)面之間應(yīng)至少大于1.5個(gè)螺旋節(jié)距，以防止螺旋停止轉(zhuǎn)動(dòng)后，進(jìn)料口和出料口之間未被螺旋葉片完全封閉而造成漏料現(xiàn)象。為了達(dá)到較高的下料精度，螺旋加工時(shí)需合理控制其誤差，本設(shè)備選用連續(xù)冷軋螺旋葉片，在小批量生產(chǎn)時(shí)，也可直接車削加工。

3.1.2 沒有形成有效的潔凈區(qū)內(nèi)部管理要求

現(xiàn)行醫(yī)療器械法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于潔凈室的規(guī)定是以《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）的相關(guān)要求為主[10]，部分借鑒了《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（GB 50591-2010）、《醫(yī)藥工業(yè)懸浮粒子測試方法》（GB/T16292-2010）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法》（GB/T16293-2010）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）等國家標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。但是在這些標(biāo)準(zhǔn)中，有些內(nèi)容是有明顯不同的，需要生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合自身實(shí)際情況（例如產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、銷售國家、客戶的要求等）有選擇的借鑒并建立潔凈區(qū)內(nèi)部管理細(xì)則。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年發(fā)布針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高的25種醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)清單和檢查要點(diǎn)，2017年2月發(fā)布21種醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)清單和檢查要點(diǎn)。其中部分產(chǎn)品的生產(chǎn)用潔凈車間要求有動(dòng)態(tài)塵埃粒子數(shù)據(jù)，已經(jīng)和藥品要求同步，部分產(chǎn)品的生產(chǎn)用潔凈車間要求有浮游菌檢測，部分產(chǎn)品生產(chǎn)用潔凈車間面積應(yīng)與人數(shù)、生產(chǎn)工序、生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。3.1.3 實(shí)驗(yàn)室布局及硬件要求變化快，企業(yè)未及時(shí)改造

從2011年開始，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的無菌檢測實(shí)驗(yàn)室原則上應(yīng)設(shè) 3間萬級(jí)下的局部百級(jí)潔凈室，用作無菌室、陽性對(duì)照室和微生物限度室。各地方食品藥品監(jiān)督管理局也紛紛出臺(tái)了相關(guān)的監(jiān)督管理細(xì)則，對(duì)無菌檢測實(shí)驗(yàn)室的布局提出具體要求和過渡的方案[11-13]。2015年頒布的現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則中又明確了對(duì)生物安全柜的要求。面對(duì)這些變化，很多企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室處在過渡過程中。結(jié)合2014年本中心針對(duì)蘇州地區(qū)94家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室潔凈度的調(diào)查可以看出，完全符合要求的僅占12.8%[14]。而且由于生物安全柜的投入使用，陽性檢驗(yàn)區(qū)域的壓差控制調(diào)節(jié)又加大了難度。

3.2 醫(yī)療器械工藝用水

在植入性醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中，工藝用水的質(zhì)量是末道清洗的關(guān)鍵因素。尤其是非無菌狀態(tài)提供的植入性醫(yī)療器械，末道清洗的效果關(guān)系到終端用戶使用前滅菌的微生物負(fù)載水平。水除了作為體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝用水，還是體外診斷試劑產(chǎn)品的組成成分。水的質(zhì)量可能會(huì)對(duì)體外診斷試劑中的生物活性物料產(chǎn)生影響，降低體外診斷試劑的靈敏度和特異性。另外，工藝用水還要用于潔凈室中的人員洗手和潔凈服的清洗。醫(yī)療器械工藝用水就是因?yàn)樯婕搬t(yī)療器械的種類多、用途多，導(dǎo)致的問題也比較多。由于工藝用水在存儲(chǔ)期間微生物會(huì)發(fā)生大幅增殖，外購工藝用水的方式不被接受。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年發(fā)布醫(yī)療器械工藝用水質(zhì)量管理指南（2016年第14號(hào)）[15]。2015年發(fā)布的現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則中，也對(duì)工藝用水的設(shè)備、檢測、監(jiān)測、使用和維護(hù)提出了明確的要求。

3.3 文件與記錄

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系文件主要包括質(zhì)量體系文件、技術(shù)文檔和質(zhì)量記錄。文件和記錄控制、設(shè)計(jì)開發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)管理、生產(chǎn)工藝規(guī)程等都屬于此類問題。沒有建立全面嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量管理體系文件，各種質(zhì)量問題都可能發(fā)生。

一方面，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍存在文件可操作性不強(qiáng)的問題。為了通過體系考核，自行編制或者從咨詢公司購買了整套文件，但是并沒有結(jié)合自身的產(chǎn)品特點(diǎn)和人員素質(zhì)等情況進(jìn)行內(nèi)部轉(zhuǎn)化。仔細(xì)閱讀飛行檢查的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，就會(huì)發(fā)現(xiàn)很多文件只是停留在有，但是無法執(zhí)行。另一方面，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與藥品生產(chǎn)企業(yè)相比，普遍規(guī)模較小，基層人員流動(dòng)性大。人是質(zhì)量體系有效執(zhí)行的基礎(chǔ)，專職的質(zhì)量人員和人員素質(zhì)直接影響質(zhì)量體系的執(zhí)行。

4 結(jié)語

2016～2017年飛行食品藥品質(zhì)量監(jiān)督管理總局飛行檢查的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到126家，但也只是我國數(shù)量龐大的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中的很少一部分。醫(yī)療器械飛行檢查就是針對(duì)一些高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品、還有一些投訴舉報(bào)的產(chǎn)品以及一些抽檢不合格的產(chǎn)品，對(duì)他們的生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)，進(jìn)行的一種突擊性的檢查。由于檢查前對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和地方監(jiān)管部門甚至是檢查員保密，檢查結(jié)果往往能反映企業(yè)的真實(shí)情況。本文僅針對(duì)2016～2017年食品藥品質(zhì)量監(jiān)督管理總局飛行檢查報(bào)告內(nèi)容中缺陷項(xiàng)目在不同類型的醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)中的出現(xiàn)頻次進(jìn)行了初步統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)高頻缺陷項(xiàng)目的發(fā)生原因進(jìn)行了初步分析。醫(yī)療器械類型多樣種類繁多，生產(chǎn)企業(yè)需要結(jié)合自身的實(shí)際情況，對(duì)潔凈室和工藝用水系統(tǒng)進(jìn)行必要的硬件投入，引進(jìn)高素質(zhì)人才，優(yōu)化適合的質(zhì)量管理體系才能做大做強(qiáng)。