高 燕，張 瑛，顏新艷

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院研究生院，山西 長(zhǎng)治 046000；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院兒科，山西 長(zhǎng)治 046000)

喂養(yǎng)不耐受(feeding intolerance，F(xiàn)I)是一種常見(jiàn)的新生兒疾病，是新生兒胃腸道功能紊亂所致的一組臨床癥候群，主要表現(xiàn)為反復(fù)的嘔吐、腹脹、腹瀉、胃潴留等一系列不耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的表現(xiàn)。近年來(lái)，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的提高和營(yíng)養(yǎng)支持策略的改善，早產(chǎn)兒存活率大大提高，而生長(zhǎng)受限和發(fā)育遲緩也逐漸成為早產(chǎn)兒面臨的主要問(wèn)題。由于早產(chǎn)兒胃腸功能不完善，極易發(fā)生FI。黃希等[1]研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒FI發(fā)生率高達(dá)53.45%，極低出生體質(zhì)量?jī)篎I發(fā)生率為48.57%。FI不僅影響新生兒實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間，還與其他新生兒疾病有緊密的聯(lián)系，繼續(xù)進(jìn)展可能引起新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)，危及患兒生命[2]。因此，對(duì)早產(chǎn)兒FI改善策略的探索一直是臨床醫(yī)師重視的課題。本文就早產(chǎn)兒FI的改善策略研究進(jìn)展綜述如下。

1 早期微量喂養(yǎng)

早期微量喂養(yǎng)又稱(chēng)為微量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(minimal enteral nutrition，MEN)，通常是指在新生兒出生后 3 d 內(nèi)應(yīng)用人乳或配方奶粉開(kāi)始喂養(yǎng)[3]，每2～3 h 給予15～20 mL·kg-1的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，維持5～7 d[4]。關(guān)于早產(chǎn)兒早期MEN的開(kāi)始時(shí)間和喂養(yǎng)量，目前尚無(wú)定論，各國(guó)指南也各有差異。我國(guó)2013年中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)指出，MEN應(yīng)在出生后盡早開(kāi)始，以輸液泵持續(xù)或間歇輸注法經(jīng)鼻胃管輸注配方奶或母乳10～20 mL·kg-1·d-1，可持續(xù)3～5 d[5]；而美國(guó)腸外營(yíng)養(yǎng)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)則認(rèn)為，對(duì)體質(zhì)量≥1 000 g的早產(chǎn)兒，在出生2 d內(nèi)可給予30 mL·kg-1·d-1的喂養(yǎng)量[6]；歐洲圍生醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)喂養(yǎng)量則無(wú)明確規(guī)定，僅劃定了時(shí)間，即在早產(chǎn)兒出生4 d內(nèi)實(shí)行MEN，對(duì)于體質(zhì)量>1 500 g的健康早產(chǎn)兒可提前至出生12 h內(nèi)開(kāi)始MEN[7]。有研究指出，MEN可以促進(jìn)消化道功能的成熟，提高早產(chǎn)兒對(duì)喂養(yǎng)的耐受性[8-9]。MEN提高早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受性的機(jī)制可能為：(1)MEN促進(jìn)腸道組織細(xì)胞的發(fā)育，刺激黏膜上皮細(xì)胞、腸道免疫系統(tǒng)和微生物的發(fā)展，提高胃腸道黏膜酶的分泌及活性[3]；(2)MEN可通過(guò)提高促胃動(dòng)素水平而縮短胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，加速胃排空，還可在胃腸黏膜較為成熟的時(shí)期提高促胃液素的水平[9]。研究表明，早期開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是有益的[5，8]。姜丹鳳[10]將320例新生兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組新生兒出生后6～12 h內(nèi)開(kāi)始MEN，而對(duì)照組新生兒出生后48～72 h內(nèi)開(kāi)始按需喂養(yǎng)，結(jié)果顯示，觀察組新生兒出生體質(zhì)量恢復(fù)時(shí)間、完成全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組。雖然大量文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)MEN對(duì)改善早產(chǎn)兒FI有益[8-9，11]，但國(guó)內(nèi)外對(duì)MEN開(kāi)始時(shí)間及喂養(yǎng)量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)結(jié)果是否具有差異，仍然未知。

2 非營(yíng)養(yǎng)性吸吮(non-nutritive sucking，NNS)

NNS是指將早產(chǎn)兒抬高至30°后給予安慰奶嘴輕觸兩側(cè)口角，引發(fā)原始反射，形成約每秒2次的短陣快速吸吮[12]；其機(jī)制主要是通過(guò)刺激早產(chǎn)兒口腔黏膜，興奮迷走神經(jīng)，進(jìn)而刺激胃腸動(dòng)力，增加促胃液素的釋放。NNS可以作為早產(chǎn)兒的一種自主調(diào)控機(jī)制，滿(mǎn)足早產(chǎn)兒的吸吮需求。促胃液素能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，促進(jìn)食物消化，加速胃排空，達(dá)到改善FI的目的。另外，經(jīng)連芳等[13]指出，NNS還可通過(guò)抑制生長(zhǎng)抑素釋放，提高胃排空速度，改善胃腸道運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間，進(jìn)而縮短腸外營(yíng)養(yǎng)向腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)度的時(shí)間，促進(jìn)胃腸功能的成熟。FOSTER等[14]在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究中也指出，NNS可增加早產(chǎn)兒的生理穩(wěn)定性和營(yíng)養(yǎng)。傅春紅[15]對(duì)60例喂養(yǎng)困難的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，撫觸聯(lián)合NNS對(duì)治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)困難也具有療效。雖然文獻(xiàn)表明NNS可以提高早產(chǎn)兒FI，但目前樣本量較小，仍需進(jìn)一步大樣本研究；另外，對(duì)于不同胎齡早產(chǎn)兒給予NNS的時(shí)間是否一致，以及不同時(shí)間對(duì)改善FI的影響是否一致，也需進(jìn)一步探索。

3 口腔刺激程序(oromotor stimulation，OMS)

OMS由5個(gè)步驟組成，即撫摸臉頰、口唇、下頜、舌頭以及摩擦牙齦[16]。OMS主要是通過(guò)刺激早產(chǎn)兒的黏膜以提高其攝食能力。研究顯示，OMS可能有助于吸吮和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，促進(jìn)早期口服喂養(yǎng)和早期出院[17]，這與ARORA等[18]的結(jié)論一致。THAKKAR等[19]對(duì)102例早產(chǎn)兒進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，口腔刺激不僅可改善早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)性能和體質(zhì)量增加率，同時(shí)還縮短了30～34周早產(chǎn)兒的住院時(shí)間。BACHE等[20]將86例早產(chǎn)兒隨機(jī)分為對(duì)照組和干預(yù)組，干預(yù)組早產(chǎn)兒每次管飼前給予口腔刺激，對(duì)照組早產(chǎn)兒則不接受口腔刺激，結(jié)果顯示，口腔刺激可提高早產(chǎn)兒的母乳喂養(yǎng)率，且不會(huì)縮短達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間及住院時(shí)間。BALA等[16]的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)額外的OMS與袋鼠護(hù)理或NNS相結(jié)合，可進(jìn)一步提高對(duì)早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)能力。目前研究對(duì)于OMS仍存在以下疑問(wèn)：OMS能否改善早產(chǎn)兒FI?單獨(dú)使用OMS或者聯(lián)合其他方式，效益是否一致，有無(wú)不良后果?

4 微生態(tài)制劑

近年來(lái)，微生態(tài)制劑改善早產(chǎn)兒腸道功能的作用，尤其是在改善早產(chǎn)兒FI方面的作用引起了臨床醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。常用的微生態(tài)制劑有布拉酵母菌、雙歧桿菌、枯草桿菌、乳酸桿菌、酪酸梭菌等。索有梅[21]觀察了125例使用枯草桿菌的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)其可有效防止早產(chǎn)兒FI，促進(jìn)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育，縮短住院時(shí)間，盡快建立全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。有研究顯示，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)乳酸桿菌和雙歧桿菌后FI發(fā)生率降低[22]。TOTSU等[23]報(bào)道雙歧桿菌可促進(jìn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的建立。國(guó)外有研究表明，微生態(tài)制劑可以改善早產(chǎn)兒FI，縮短達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間[24-25]。微生態(tài)制劑改善FI的作用機(jī)制可能在于其可以減輕腸道損傷，改善上皮的完整性，調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力[24]，并能促進(jìn)消化道正常菌群定植，促進(jìn)損傷修復(fù)，增強(qiáng)消化道屏障和免疫功能[26]；另外，有研究指出，微生態(tài)制劑不僅有調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、恢復(fù)腸道正常菌群的作用，還有抑制致病菌的過(guò)度繁殖、保護(hù)腸道免受炎性反應(yīng)損傷的作用，可降低NEC的發(fā)生率[27]。雖然微生態(tài)制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，但不同菌株及菌種產(chǎn)生的效果是否一樣以及微生態(tài)制劑的給藥劑量及應(yīng)用療程仍需要進(jìn)一步研究，同時(shí)，目前對(duì)微生態(tài)制劑的不良反應(yīng)知之甚少，對(duì)于微生態(tài)制劑的安全性仍然存在質(zhì)疑[28]。

5 深度水解蛋白配方奶粉

深度水解蛋白配方奶粉(extensive hydrolyzed formula，EHF)是牛奶中的蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)生物加熱、酶裂解及超濾等特殊工藝水解而成短肽。EHF中95%的短肽相對(duì)分子質(zhì)量低于3 000。母乳喂養(yǎng)是防治早產(chǎn)兒FI的主要策略，但是，在某些情況下，早產(chǎn)兒無(wú)法實(shí)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)，不得不使用配方奶粉進(jìn)行喂養(yǎng)，從而增加FI發(fā)生率。近年來(lái)，有學(xué)者指出，相較于標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方奶(standard preterm formula，SPF)，EHF喂養(yǎng)能顯著減少FI發(fā)生，縮短達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間[29]。陽(yáng)倩等[30]將100例早產(chǎn)兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組早產(chǎn)兒先給予EHF喂養(yǎng)2周，然后改為SPF喂養(yǎng)，對(duì)照組早產(chǎn)兒始終采用SPF喂養(yǎng)，結(jié)果顯示，觀察組早產(chǎn)兒FI發(fā)生率(22.00%)顯著低于對(duì)照組(46.00%)，提示早產(chǎn)兒住院期間采用EHF喂養(yǎng)能明顯降低FI發(fā)生率。何為等[31]對(duì)692例早產(chǎn)兒進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示，EHF喂養(yǎng)在降低早產(chǎn)兒FI及NEC發(fā)生率、促進(jìn)排便、促進(jìn)更快達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方面較SPF喂養(yǎng)有顯著優(yōu)勢(shì)。EHF降低FI的機(jī)制可能在于EHF能顯著加強(qiáng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)胃排空。有研究指出，與普通配方奶粉相比，EHF胃排空時(shí)間更短[32]。顧春燕等[33]研究顯示，EHF可提高促胃動(dòng)素的水平，增加胃腸道的喂養(yǎng)耐受性；并且EHF具有相對(duì)分子質(zhì)量小、致敏性低等特點(diǎn)，有利于腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分的轉(zhuǎn)運(yùn)[34]。但NG等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與SPF相比，EHF喂養(yǎng)并不會(huì)降低FI及NEC的發(fā)生率。另有報(bào)道顯示，EHF喂養(yǎng)早產(chǎn)兒體質(zhì)量增加的速度比接受SPF喂養(yǎng)者慢[36]。盡管我國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床對(duì)照研究指出，對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行EHF短期喂養(yǎng)是安全的[37]，但目前對(duì)其遠(yuǎn)期影響尚缺乏研究。CZERKIES等[38]研究發(fā)現(xiàn)，EHF與標(biāo)準(zhǔn)配方奶粉喂養(yǎng)具有相似的生長(zhǎng)效果。目前，對(duì)于EHF是否可以降低早產(chǎn)兒FI及是否可以促進(jìn)體質(zhì)量增長(zhǎng)等仍存在爭(zhēng)議[29，36]，關(guān)于EHF是否影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及遠(yuǎn)期預(yù)后，仍有待進(jìn)一步研究，對(duì)于EHF改善早產(chǎn)兒FI時(shí)的應(yīng)用時(shí)間及療程也尚無(wú)定論。

6 藥物治療

治療早產(chǎn)兒FI的藥物主要包括紅霉素、多潘立酮等促胃腸動(dòng)力藥。紅霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，因其具有促胃動(dòng)力作用，可用于治療迷走神經(jīng)切斷后的胃輕癱[39]；另外，紅霉素可激活促胃動(dòng)素受體，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、胃竇收縮，改善十二指腸與胃竇的協(xié)調(diào)性[40]，近年來(lái)逐漸應(yīng)用于早產(chǎn)兒FI。多潘立酮是外周多巴胺受體阻滯劑，能直接作用于胃腸壁，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，加速胃排空，還有增加食管蠕動(dòng)的作用，可用于新生兒胃食管反流的治療[41]。有研究指出，胃腸動(dòng)力藥對(duì)改善早產(chǎn)兒FI具有良好的效果[42]；并且，胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合微生態(tài)制劑可有效防止早產(chǎn)兒FI，縮短達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間，促進(jìn)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育[21]。鄒國(guó)新等[43]也指出，小劑量紅霉素聯(lián)合多潘立酮治療早產(chǎn)兒FI的效果優(yōu)于單獨(dú)使用小劑量紅霉素，研究過(guò)程中未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。SABOUTE等[44]將40例早產(chǎn)兒隨機(jī)分為A、B組，A組早產(chǎn)兒先給予口服紅霉素10 mg·kg-1，每6 h 1次，連續(xù)使用2 d，然后改為每6 h口服 4 mg·kg-1紅霉素，使用 5 d；B組早產(chǎn)兒接受相同途徑的安慰劑，結(jié)果顯示，A組早產(chǎn)兒達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的平均時(shí)間(9.80 d)明顯短于B組(16.80 d)。對(duì)于紅霉素改善FI的最佳劑量，目前仍然未知。雖然目前大部分研究顯示，胃腸動(dòng)力藥改善早產(chǎn)兒FI時(shí)未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，但有研究提示多潘立酮、紅霉素均可能引起不同程度的QT間期延長(zhǎng)和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[45-46]；同時(shí)，紅霉素作為抗生素，長(zhǎng)期使用可能會(huì)誘發(fā)細(xì)菌耐藥及二重感染。所以，對(duì)于促胃腸動(dòng)力藥改善早產(chǎn)兒FI的藥物不良反應(yīng)及安全性仍然需要大規(guī)模臨床研究。

雖然，近年來(lái)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略取得了重大進(jìn)展，但探索早產(chǎn)兒FI的改善策略仍任重道遠(yuǎn)。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的最佳目標(biāo)是不增加風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)盡快達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。目前，喂養(yǎng)策略的改善在一定程度上縮短了達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間，但對(duì)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的影響尚缺乏大量臨床研究，急需開(kāi)展大規(guī)模實(shí)用性臨床研究以找到更為科學(xué)的喂養(yǎng)策略，并明確喂養(yǎng)策略的改善是否對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和生長(zhǎng)發(fā)育存在影響。