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免疫檢測點(diǎn)抑制劑抗PD-1/PD-L1治療惡性腫瘤最新研究進(jìn)展

2019-02-21 07:22華晴侯亞莉南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院江西南昌33003山東菏澤醫(yī)學(xué)??茖W(xué)校山東菏澤74030
系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2019年9期
關(guān)鍵詞:免疫檢測研究進(jìn)展抑制劑

華晴,侯亞莉 .南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江西南昌 33003;.山東菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校,山東菏澤 74030

最近幾年,腫瘤免疫治療取得一系列突破,免疫檢測點(diǎn)抑制劑 (immune check point inhibitors,ICI)治療晚期惡性腫瘤取得明顯療效。免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制之一,免疫檢測點(diǎn)是這一機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。PD-1/PD-L1(programmed cell death-1/programmed cell death1 ligang-1)是免疫檢測點(diǎn),這些檢測點(diǎn)下調(diào)T細(xì)胞免疫活性,并參與惡性腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[1]。抗PD-1/PD-L1藥物治療在食管癌、肺癌等多種惡性腫瘤治療中已取得一定療效。該文從作用機(jī)制、臨床療效、不良反應(yīng)及處理及耐藥機(jī)制等方面對抗PD-1/PD-L1藥物的研究進(jìn)展做以綜述。

1 PD-1/PD-L1結(jié)構(gòu)和信號通路

程序性死亡蛋白(PD-1),是一種免疫抑制受體,分別定位在免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM)和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)[2]。 PD-1 有兩個配體, PD-L1(CD274)和PDL-2(CD273),PD-L1和 PD-L2屬于跨膜糖蛋白,在心、肝、肺組織中高表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞癌變時,抗原呈遞細(xì)胞會處理癌細(xì)胞的抗原,并將其遞呈給T細(xì)胞,引起免疫應(yīng)答。T細(xì)胞接受正向調(diào)節(jié)信號時,被激活為效應(yīng)T細(xì)胞,抗原繼續(xù)刺激情況下,活化 T細(xì)胞表達(dá)PD-1,與抗原呈遞細(xì)胞表面的PD-L1受體結(jié)合,將負(fù)調(diào)節(jié)信號傳遞給活化的T細(xì)胞。磷酸酶SHPI被激活,上調(diào)PTEN基因,下調(diào)AKT、MTOR、ERK2通路活化,使T細(xì)胞凋亡或減少,引發(fā)免疫自我抑制,腫瘤細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境會高表達(dá)PD-L1/PDL2,它與PD-1結(jié)合,抑制T淋巴細(xì)胞的功能,同時也抑制IL-10和IL-2的表達(dá),從而發(fā)揮免疫逃逸作用[3]。PD-1/PD-L1檢測點(diǎn)的免疫阻斷治療已成為免疫治療關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

2 抗PD-1/PD-L1臨床研究進(jìn)展

國外上市的抗PD-1/PD-L1藥物在治療多種腫瘤中取得一定療效。下面就抗PD-1/PD-L1藥物在治療常見腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行分述。

2.1 肺癌

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的5年生存率約為15%,超過70%的NSCLC被診斷為晚期,不適合傳統(tǒng)的放療,化療。近年來,抗PD-1/PD-L1藥物研究取得了突破,美國已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-1/PD-L1抑制劑Atezolizumab2用來治療化療和靶向藥物治療失敗的NSCLC患者。2017年WCLC公布治療數(shù)據(jù)顯示,和多西他賽組比較,其總生存期(overall survival,OS)高,安全性、耐受性良好。PD-1/PD-L1抑制劑在小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)中也取得療效,應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療SCLC復(fù)發(fā)患者,優(yōu)于其他藥物。Keynote028臨床研究顯示,PD-1/PD-L1抑制劑Pemnrolizumab單獨(dú)用藥治療SCLC患者長期生存率達(dá)33.3%[4]。Keynote-021臨床試驗(yàn)顯示,抗PD-1/PD-L1藥物Pembrolizumab聯(lián)合化療(培美曲塞+卡鉑)組OS是單純化療組的兩倍,無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)也明顯延長。抗PD-1/PD-L1藥物聯(lián)合SBIT立體定位消融治療 (stereotactic ablative radiotherapy,SABR)治療肺癌患者,隨訪后,放療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1藥物與單獨(dú)放療或單用抗PD-1/PD-L1藥物進(jìn)行比較?;颊叩腛S與PFS均明顯延長[5]。研究表明,EGFR-TKI治療NSCLC時,PD-L1表達(dá)下降,PD-L1表達(dá)是否與EGFR基因狀態(tài)關(guān)聯(lián)仍不確定[6]。

Checkmate-012研究表明,接受PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab聯(lián)合Bevalizuomab治療的12例肺癌病人,與單用Nivolumab相比,OR相似,PFS顯著延長,藥物不良反應(yīng)沒有增加。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen4,CTLA-4)在活化T細(xì)胞表面表達(dá),是全球研究的另一個免疫檢測點(diǎn),雖然CTLA-4抑制劑在肺癌臨床試驗(yàn)中未取得明顯療效,然而,CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療肺癌,具有明顯療效,但其毒性也明顯增加。

2.2 食管癌

有資料表明,PD-L1表達(dá)在食管鱗癌(ESCC)的分化、轉(zhuǎn)移等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但PD-L1表達(dá)和ESCC的預(yù)后有密切關(guān)系,PD-L1是ESCC獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。研究表明,PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab(PD-1高選擇性人源化單克隆抗體)用于治療食管鱗癌晚期和食管下段腺癌患者,90例患者41%PD-L1陽性表達(dá),23例接受此藥治療,ORR為23%,疾病穩(wěn)定18%,疾病進(jìn)展59%[7]。

3 免疫檢測點(diǎn)抑制劑安全問題及處理

PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療過程中,幾乎影響到所有器官,嚴(yán)重程度不同,聯(lián)合應(yīng)用抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑比單獨(dú)應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)重,孕婦及哺乳期婦女不宜應(yīng)用,動物試驗(yàn)顯示,PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎,且PD-1/PD-L1抑制劑不可用于自身免疫病患者。因PD-1/PD-L1免疫檢測點(diǎn)在病毒感染或敗血癥中表達(dá)上調(diào),故不宜用于病毒感染患者。對器官的毒性和處理如下。

①胃腸道毒性研究表明,應(yīng)用抗PD-1/PD-L1后5~10 d胃腸道毒性開始出現(xiàn),患者表現(xiàn)為腹疼、惡心嘔吐等,癥狀較輕的患者可給予補(bǔ)液、應(yīng)用胃腸動力抑制劑等治療。對于癥狀較重者,可以加用糖皮質(zhì)激素,如布地奈德等[8]。

②皮膚不良反應(yīng)試驗(yàn)表明,應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab后幾周,患者可出現(xiàn)皮疹、白癜風(fēng)、瘙癢,該不良反應(yīng)發(fā)生率為34%。輕中度皮膚不良反應(yīng)患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,如果癥狀嚴(yán)重,可暫停用藥[9]。

③肝臟不良反應(yīng)PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用中,肝不良事件發(fā)生率為1%~6%,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶等反應(yīng)肝損害的指標(biāo)增高??筆D-1/PD-L1和抗CTLA-4聯(lián)合應(yīng)用,肝臟的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)25%~30%,一般發(fā)生于用藥后8~13周。如果不良反應(yīng)較輕,可監(jiān)測肝功能指標(biāo),如果癥狀嚴(yán)重,則終止用藥,并給予大劑量糖皮質(zhì)激素。

④免疫性肺炎在應(yīng)用抗PD-1/PD-L1的過程中,呼吸系統(tǒng)不良事件(如咳嗽、呼吸困難等)發(fā)生率達(dá)20%~40%。如癥狀輕,就口服糖皮質(zhì)激素,如果癥狀嚴(yán)重,則靜脈注射糖皮質(zhì)激素,并停用此藥[10]。

4 抗PD-1/PD-L1藥物耐藥機(jī)制

患者對PD-1/PD-L1抑制劑出現(xiàn)耐藥,又分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥,原發(fā)性耐藥主要和PD-L1表達(dá)缺乏、腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞作用有關(guān)[11],獲得性耐藥機(jī)制如下:①HLA1類分子B2M丟失,這種遺傳缺陷讓CD8T細(xì)胞識別受限。②JAK野生型等位基因缺乏,此基因突變可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃脫IFN-γ。③機(jī)體可表達(dá)多種免疫檢測點(diǎn),如 CLTA-4、TIM-3、LAG-3,若阻斷 PD-1/PD-L1,可使腫瘤細(xì)胞上調(diào)其他免疫監(jiān)測點(diǎn)分子表達(dá),從而逃避機(jī)體抗腫瘤免疫作用[12]。

5 結(jié)語

綜上所述,抗PD-1/PD-L1藥物已逐漸開始用來治療多種惡性腫瘤,但如何避免其不良反應(yīng)和怎樣應(yīng)對其耐藥性,成為需要解決的問題。對其耐藥解決的方法可通過多種免疫檢測點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療來避免腫瘤細(xì)胞通過其他通路逃逸。近來,溶瘤病毒治療腫瘤取得重大突破,聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑和溶瘤病毒,可以降低耐藥性。期待有更多的免疫藥物和免疫療法不斷應(yīng)用于臨床,為治愈惡性腫瘤帶來更多希望。

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