張學(xué)斌 鄧建華

患者，男，57歲。左側(cè)腎上腺切除術(shù)后，右側(cè)腎上腺腫物進(jìn)行性增大12年。診療征詢原文見《現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志》2018年第6期378頁。本例患者特點(diǎn)如下：①病史時(shí)間長達(dá)12年；②偶然發(fā)現(xiàn)時(shí)即存在雙側(cè)腎上腺病變，最大徑左側(cè)3.7 cm，右側(cè)3.0 cm；③左側(cè)腎上腺切除術(shù)后病理提示為腎上腺皮質(zhì)腺瘤；④右側(cè)腎上腺腫物緩慢增大并且多發(fā)，大者最大徑4.5 cm，小者2.2 cm；⑤目前內(nèi)分泌檢查基本正常。針對上述這些特點(diǎn)，需考慮雙側(cè)腎上腺病變的良性與惡性、皮質(zhì)與髓質(zhì)、原發(fā)性與繼發(fā)性等診斷問題，并據(jù)此選擇合理的治療方式。

關(guān)于良性與惡性的問題，患者右側(cè)病變經(jīng)過12年的發(fā)展，腫瘤體積緩慢增大，最大徑僅增加1.5 cm，不符合惡性病變的生物學(xué)特點(diǎn)；影像學(xué)上腫瘤邊界清楚，形態(tài)比較規(guī)則，CT掃描密度均勻，僅輕度強(qiáng)化，并且多發(fā)，更加符合良性病變的影像學(xué)表現(xiàn)；另外，左側(cè)腫瘤術(shù)后病理為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，為良性，從一元論的角度考慮，右側(cè)病變也考慮良性可能性大。當(dāng)然為了決定手術(shù)與否，可考慮行PET-CT檢查進(jìn)一步判斷良惡性，為治療決策提供依據(jù)。

關(guān)于來源于腎上腺皮質(zhì)與腎上腺髓質(zhì)的問題非常重要，因?yàn)槎叩男g(shù)前準(zhǔn)備方式不同，應(yīng)該綜合評估其臨床癥狀、功能性與影像學(xué)特點(diǎn)。腎上腺組織學(xué)上分為腎上腺皮質(zhì)與腎上腺髓質(zhì)，腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶組成，球狀帶主要分泌以醛固酮為代表的鹽皮質(zhì)激素，束狀帶主要分泌以皮質(zhì)醇為代表的糖皮質(zhì)激素，網(wǎng)狀帶分泌皮質(zhì)醇和少量性激素，比如脫氫表雄酮。腎上腺皮質(zhì)發(fā)生腫瘤可能涉及這三個(gè)帶，臨床可表現(xiàn)為原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥以及性征異常等，需要檢測相關(guān)激素水平以判斷腫瘤的功能性。此外，還應(yīng)進(jìn)行血清17-羥孕酮檢測，排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；若影像學(xué)懷疑雙側(cè)浸潤性疾病或出血，還要考慮腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能性。如果出現(xiàn)多個(gè)帶受累的混合性激素異常增多，并且腫瘤體積偏大，則需要考慮腎上腺皮質(zhì)癌的可能。腎上腺髓質(zhì)主要分泌兒茶酚胺，腎上腺髓質(zhì)發(fā)生腫瘤主要是嗜鉻細(xì)胞瘤，典型癥狀為發(fā)作性頭痛、心悸、大汗，高血壓等兒茶酚胺增多癥的表現(xiàn)。本例患者沒有上述皮質(zhì)激素與髓質(zhì)激素增多的相關(guān)癥狀和內(nèi)分泌檢查特點(diǎn)，考慮無功能性腫瘤或功能靜止性腫瘤。此時(shí)，對于腎上腺皮質(zhì)與髓質(zhì)來源的判斷主要依賴影像學(xué)，包括CT、MRI以及功能影像檢查如131I-MIBG顯像、生長抑素受體顯像等。與腎上腺皮質(zhì)腫瘤相比，腎上腺髓質(zhì)腫瘤血供豐富，影像學(xué)上表現(xiàn)為強(qiáng)化明顯，常伴有壞死，而表現(xiàn)為囊性變。超聲表現(xiàn)為回聲不均，伴多發(fā)無回聲區(qū)；CT表現(xiàn)為腫瘤密度不均，多發(fā)低密度區(qū)，周邊強(qiáng)化明顯；MRI囊性變區(qū)T1WI為低信號，T2WI表現(xiàn)為高信號。本例患者CT表現(xiàn)沒有上述腎上腺髓質(zhì)腫瘤的影像特點(diǎn)，更加符合腎上腺皮質(zhì)病變。因?yàn)闆]有相關(guān)臨床癥狀和兒茶酚胺增多癥的內(nèi)分泌檢查證據(jù)，不建議補(bǔ)充功能影像學(xué)檢查。

關(guān)于腎上腺原發(fā)性病變與繼發(fā)性病變的問題，在鑒別診斷時(shí)是常常需要考慮的問題，特別是雙側(cè)腎上腺病變。原發(fā)性病變是指原發(fā)于腎上腺組織本身，比如上述來源于腎上腺皮質(zhì)與腎上腺髓質(zhì)腫瘤；繼發(fā)性病變包括出血(凝血異常或外傷)、炎癥(膿腫或結(jié)核)、腫瘤(轉(zhuǎn)移癌或淋巴瘤)，均可破壞腎上腺組織，往往雙側(cè)腎上腺受累，可引起腎上腺皮質(zhì)功能不足甚至腎上腺危象。①腎上腺結(jié)核：有色素沉著、疲乏無力、食欲減退、體重減輕和低血壓等Addison病癥狀，早期CT表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增大，病灶呈結(jié)節(jié)型或腫塊型改變，周邊環(huán)形強(qiáng)化，常伴有鈣化，病程晚期則出現(xiàn)腎上腺萎縮。血、尿皮質(zhì)醇降低，血漿ACTH水平升高，PPD試驗(yàn)陽性。②原發(fā)性腎上腺淋巴瘤：以非霍奇金淋巴瘤多見，表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺受累伴原發(fā)性腎上腺功能低下。CT表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺均勻軟組織密度腫塊，增強(qiáng)后呈輕度均勻強(qiáng)化，繼發(fā)性者多伴有胸、腹腔淋巴結(jié)腫大，穿刺活檢可明確診斷。③腎上腺轉(zhuǎn)移瘤：多見于肺癌、乳腺癌和腎癌的轉(zhuǎn)移，CT表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)性腎上腺腫塊或彌漫性腎上腺增大，伴有壞死、囊變、出血時(shí)密度不均勻，鈣化罕見，增強(qiáng)強(qiáng)化多不均勻，且與原發(fā)腫瘤強(qiáng)化表現(xiàn)相同。本例患者沒有上述繼發(fā)病變的相關(guān)臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌檢查特點(diǎn)，皮質(zhì)醇和血漿ACTH水平正常，因此考慮原發(fā)性腎上腺病變。

綜上所述，根據(jù)病史特點(diǎn)及我們的分析，本例患者可能為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)原發(fā)性、良性病變，符合這些特點(diǎn)的病變有3種：原發(fā)性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH)、原發(fā)性色素沉著性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD)和雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤。PBMAH和PPNAD均具有ACTH非依賴性皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌檢查特點(diǎn)，但是，PPNAD的CT表現(xiàn)為腎上腺體積正常或略增粗，雙側(cè)或單側(cè)腎上腺微小結(jié)節(jié)(一般<5 mm，少數(shù)可達(dá)1 cm以上)，本例患者無此影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)排除。因此，在診斷上我們首先考慮PBMAH，其次可能為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

PBMAH曾經(jīng)被稱之為ACTH非依賴性腎上腺大結(jié)節(jié)增生(ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH)，1964年首次報(bào)道。2013年， Louiset 等[1]發(fā)現(xiàn)本病增生的腎上腺組織腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)ACTH，并以旁分泌和自分泌的形式刺激皮質(zhì)醇分泌，并非ACTH非依賴性，因此稱之為PBMAH。它是皮質(zhì)醇癥的一種罕見的病理類型，其發(fā)病率約占庫欣綜合征的1%以下，多于40～50歲起病，病因不明，可能與異位受體表達(dá)(如血管加壓素V1a受體、GnRH受體、GIP受體等)[2-3]或者遺傳有關(guān)(家族性或與ARMC5基因突變)[4-5]。其臨床特點(diǎn)是雙側(cè)腎上腺多發(fā)不規(guī)則大結(jié)節(jié)形成，伴皮質(zhì)醇過量分泌。患者表現(xiàn)為庫欣綜合征或高血壓、糖尿病，極少數(shù)沒有明顯癥狀，僅體檢發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺病變，癥狀的輕重可能與皮質(zhì)醇分泌狀態(tài)、結(jié)節(jié)大小、病程等有關(guān)。

本例患者診斷PBMAH的依據(jù)在于雙側(cè)腎上腺病變，右側(cè)腎上腺呈結(jié)節(jié)樣外觀，多發(fā)，而非腎上腺皮質(zhì)腺瘤的圓形或橢圓形，CT掃描密度均勻，輕度強(qiáng)化。診斷可疑之處有兩點(diǎn)：①左側(cè)腎上腺切除術(shù)后病理為腎上腺皮質(zhì)腺瘤：腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生和腎上腺皮質(zhì)腺瘤有時(shí)病理上診斷困難，有時(shí)其區(qū)別在于有無包膜和(或)有無多發(fā)，我院也曾有多例臨床典型的PBMAH腎上腺標(biāo)本被病理診斷為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，后經(jīng)臨床病理討論而予以更正病理診斷為PBMAH者。因此需要復(fù)習(xí)患者左側(cè)腎上腺切除術(shù)前的CT影像資料，并且對病理切片進(jìn)行重新會(huì)診。②患者沒有皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌特點(diǎn)：PBMAH臨床表型豐富，癥狀多呈非特異性，常為隱匿性起病?？杀憩F(xiàn)為典型的庫欣綜合征，如滿月臉、水牛背、紫紋等，也可無任何癥狀。PBMAH與ARMC5基因突變有關(guān)。ARMC5基因失活導(dǎo)致CYP17A1和CYP21A2的mRNA水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致類固醇激素的合成減少[6]，部分患者高皮質(zhì)醇血癥不明顯。建議患者查經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)、ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律，以明確有無皮質(zhì)醇增多癥。也可檢測血ARMC5基因有無突變，有助于診斷。

隨著影像學(xué)特別是斷層掃描的普及，腎上腺偶發(fā)病變的發(fā)現(xiàn)率約占腹部CT掃描者的4%，多數(shù)為單側(cè)病變，雙側(cè)者占腎上腺偶發(fā)瘤的17%～23%[7-8]。75%的腎上腺偶發(fā)瘤為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，大多數(shù)腎上腺皮質(zhì)腺瘤無功能，雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤占20%[9-10]。雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤，可以雙側(cè)均有功能或者一側(cè)有功能，另一側(cè)無功能，或者雙側(cè)呈現(xiàn)不同的功能，腎上腺靜脈取血可以明確雙側(cè)實(shí)時(shí)病變的功能狀態(tài)并指導(dǎo)手術(shù)方案。2019年Gu等[11]報(bào)道1例雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇腺瘤導(dǎo)致的庫欣綜合征，類似報(bào)道不超過40例。2019年Ren等[12]報(bào)道1例同時(shí)出現(xiàn)的左側(cè)腎上腺醛固酮腺瘤和右側(cè)的皮質(zhì)醇腺瘤導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥和皮質(zhì)醇增多癥，作者檢索文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)5例類似的報(bào)道。2019年Kobayashi等[13]報(bào)道1例雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇腺瘤，右側(cè)直徑7 cm，左側(cè)直徑5 cm，分泌脫氫表雄酮和皮質(zhì)醇，表現(xiàn)為女性男性化和庫欣綜合征。本例患者左側(cè)病理為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，右側(cè)病變也不能排除皮質(zhì)腺瘤的可能。但是右側(cè)多發(fā)病變，腺瘤難以解釋，雖然也有同側(cè)多發(fā)皮質(zhì)腺瘤者。

治療選擇方面：建議回顧分析第一次手術(shù)前的CT片，觀察左側(cè)病變形態(tài)，并且作病理會(huì)診，明確是否為皮脂腺瘤，抑或PBMAH，因?yàn)?2年前PBMAH報(bào)道尚少，認(rèn)識不足，病理診斷可能有考慮不足之處。PBMAH尚無惡性病變的報(bào)道，患者目前沒有癥狀，內(nèi)分泌檢查正常，右側(cè)病灶可以密切隨訪觀察變化，定期復(fù)查CT和內(nèi)分泌檢查評估，當(dāng)出現(xiàn)皮質(zhì)醇增多表現(xiàn)時(shí)，再行手術(shù)治療。如果左側(cè)病理會(huì)診仍為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，右側(cè)腫瘤也考慮腎上腺皮質(zhì)腺瘤可能，無論是否有功能，都建議手術(shù)切除，因?yàn)槟[瘤體積大，直徑>4 cm，有潛在的惡性變可能，需行腎上腺全切，包括腎上腺周圍脂肪淋巴組織。術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代補(bǔ)充治療，必要時(shí)補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素，以免血鉀增高和腎功能異常。如果按照PBMAH手術(shù)，可保留部分腎上腺(實(shí)際上也是病變的組織，因?yàn)镻BMAH為彌漫性病變，沒有正常的腎上腺組織)，以免終身激素替代，但是將來可能復(fù)發(fā)。術(shù)后6～12個(gè)月內(nèi)一般也需要糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充。

雙側(cè)腎上腺腫瘤患者手術(shù)之后腫瘤雖然得以切除，但導(dǎo)致其發(fā)病的潛在病理生理學(xué)原因(基因或是其他目前未知的原因)仍然存在，因此長期隨訪是至關(guān)重要的。一方面評估內(nèi)分泌狀態(tài)并及時(shí)調(diào)整皮質(zhì)激素補(bǔ)充的劑量，一方面評估有無腫瘤復(fù)發(fā)或者其他系統(tǒng)發(fā)生病變的可能性。