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(青海省中醫(yī)院血液腫瘤科, 青海 西寧 810000)

直腸癌是發(fā)病率和死亡率較高的常見(jiàn)惡性腫瘤，高危發(fā)病人群為男性，發(fā)病年齡集中于中老年人群，已有研究顯示40歲以下的直腸癌患者比例最小僅占7. 47%，40～60歲年齡段占比為39.08%，大于60歲患者占比最高達(dá)53. 44%[1]。直腸癌原發(fā)病灶部位主要位于直腸，病理類(lèi)型多為管狀腺癌，近幾年我國(guó)直腸癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[2-3]。直腸癌治療方法仍然是以放化療為主，其中新輔助化療即術(shù)前化療，一般是在手術(shù)前給予2～4周期化療，之后再手術(shù)或放療[4]。該療法可以縮小腫瘤的體積，提高手術(shù)的根治性切除率，并且還能消滅微小轉(zhuǎn)移灶。近年來(lái)臨床中多采用中醫(yī)藥防治放化療后所引起的白細(xì)胞減少，并且中醫(yī)藥還可提高患者生活質(zhì)量、促進(jìn)術(shù)后患者康復(fù)，本院采用中藥精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療治療直腸癌，并且已經(jīng)取得了較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2016年10月來(lái)本院胃腸外科及腫瘤科就診的直腸癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組及觀察組，對(duì)照組40例，男25例，女15例，年齡33～69歲，平均年齡(48.5±7.7)歲，病程2.5～9年，平均病程(4.9±2.4)年，按照病理類(lèi)型分為：管狀腺癌12例，乳頭狀癌 15例，黏液腺癌 13例；按照腫瘤TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期18例。觀察組40例，男23例，女17例，年齡35～70歲，平均年齡(49.1±8.2)歲，病程2.5～10年，平均病程(5.2±2.6)年，按照病理類(lèi)型分為：管狀腺癌11例，乳頭狀癌 14例，黏液腺癌 15例；按照腫瘤TNM分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期17例；入選的兩組患者治療前基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)比較后沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，故兩組患者可以進(jìn)行分析比較。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]，①臨床表現(xiàn)：早期無(wú)明顯癥狀，病情進(jìn)展到一定程度會(huì)出現(xiàn)：排便習(xí)慣改變；出現(xiàn)變細(xì)、血便、粘液便；腹痛、腹部不適、腹部腫塊等；伴腸梗阻相關(guān)癥狀；伴貧血及全身癥狀如發(fā)熱、消瘦、乏力等。②體格檢查：包括腹部視診和觸診，檢查有無(wú)腸型、腸蠕動(dòng)波、腹部腫塊；直腸指檢：判斷直腸腫瘤大小、質(zhì)地、占腸壁周徑的范圍等情況。③實(shí)驗(yàn)室檢查：大便常規(guī)有紅細(xì)胞、膿細(xì)胞；④內(nèi)鏡檢查加活檢組織病理學(xué)檢查。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002版)》[6]中氣血兩虛證中醫(yī)證候辯證標(biāo)準(zhǔn)：主證為面色萎黃，心悸、氣短，神疲，乏力，頭暈?zāi)垦＃成偌{呆；次證為失眠多夢(mèng)，懶言，自汗、盜汗，舌質(zhì)淡，笞薄白，脈沉細(xì)。主癥至少具備2項(xiàng)，次癥具備1項(xiàng)，兼以舌脈現(xiàn)象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者接受結(jié)直腸癌根治術(shù)；③所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)；④術(shù)后預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；⑤術(shù)前經(jīng)患者臨床表現(xiàn)及CT 掃描和腹部超聲結(jié)果顯示，無(wú)肝臟及其他部位轉(zhuǎn)移跡象。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在術(shù)后并發(fā)癥患者、腹腔粘連及轉(zhuǎn)移性腫瘤患者、結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)患者；②伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全等；③合并有其他惡性腫瘤患者；④伴有嚴(yán)重自身免疫性疾病者，血液性疾病者；⑤既往接受過(guò)放療與化療聯(lián)合治療者。

1.5 治療方法

對(duì)照組患者采用新輔助化療，術(shù)前全身化療FOLFOX6方案：于第1天靜滴奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093811 浙江海正藥業(yè)股份有限公司)85 mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)；第1天靜滴注射用亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)400 mg/m2，靜脈滴注2小時(shí)；第1天開(kāi)始先靜脈推注氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020593 上海旭東海普藥業(yè)有限公司)400 mg/m2，后持續(xù)靜脈滴注2400 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)46 h，上述治療2周為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。兩組患者新輔助化療4個(gè)周期后根據(jù)病人腫瘤的位置和分期采取不同的術(shù)式進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)照組患者在術(shù)后3周后采用FOLFOX6方案進(jìn)行術(shù)后的兩個(gè)周期化療。

觀察組患者術(shù)前在對(duì)照組新輔助化療的基礎(chǔ)上加以精芪升白湯治療，組方：黃芪30 g，黨參25 g，黃精20 g，當(dāng)歸25 g，阿膠15 g，女貞子15 g，枸杞子15 g，山茱萸15 g，白術(shù)(麩炒)15 g，山藥25 g，砂仁10 g，大棗5枚，甘草6 g。腹痛甚者加延胡索、木香、枳殼；便秘甚者加大黃、厚樸；厭食者加炒麥芽、焦神曲。以上藥物濃煎成200 mL，每天1劑，15天為1療程，連續(xù)服用4療程。之后進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后3周后采用FOLFOX6方案加精芪升白湯治療兩個(gè)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 記錄患者 治療前、化療第6個(gè)月及第1年的腫瘤標(biāo)志物，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原125(CA125)、糖類(lèi)抗原199(CA199)的改變情況。

1.6.2 生活質(zhì)量評(píng)估 采用KPS評(píng)分參考《Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[5]對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分，改善：治療后KSP評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS 評(píng)分增加或減少<10分；降低：治療后KPS評(píng)分降低≥10分。

1.6.3 中醫(yī)主要證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中氣血兩虛證中醫(yī)證候辯證，將直腸癌患者治療前后氣血兩虛主要癥狀進(jìn)行積分：面色萎黃、心悸氣短、食少納呆、頭暈?zāi)垦?、神疲乏力分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別記為0、2、4、6分，比較治療前后各癥狀積分變化。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià) 參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)指定的化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAEv4.0)將不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，檢測(cè)比較兩組患者的化療不良反應(yīng)程度，包括治療前后兩組患者骨髓抑制(血紅蛋白減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少)，轉(zhuǎn)氨酶升高，腎臟功能損傷，消化道毒性(惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉)，神經(jīng)毒性(上呼吸道、上消化道麻痹)，皮膚毒性(色素沉著、手足綜合征)等。

1.6.5 綜合臨床療效評(píng)價(jià)[7]參照WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)；CR指所有病灶全部消失，并且沒(méi)有出現(xiàn)新的病灶；PR指所有瘤體最大長(zhǎng)徑總和縮小30%以上，并且沒(méi)有出現(xiàn)新的病灶；SD 是指所有瘤體的最大長(zhǎng)徑總和減少<30% 或增大<20%，并未見(jiàn)新的病灶出現(xiàn)；PD 是所有瘤體的最大長(zhǎng)徑總和增大20%以上，或發(fā)現(xiàn)新的病灶；疾病控制率(DCR)=(CR+PR +SD)/總例數(shù)×100%；總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得資料均采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

觀察組化療6個(gè)月后、1年后的VEGF、CA199、CEA及OPN 水平均顯著低于治療前，并且明顯較對(duì)照組低(P<0.05)。對(duì)照組化療6個(gè)月后的VEGF、CA199、CEA及OPN顯著低于治療前(P<0.05)，而化療1年后只有CEA及VEGF的水平顯著低于治療前(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

治療后觀察組患者的KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明對(duì)照組生活質(zhì)量影響情況低于觀察組。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后KSP評(píng)分變化比較例 (例，%)

2.3 中醫(yī)主要證候積分比較

兩組患者治療后中醫(yī)證候及體征評(píng)分均顯著降低(P<0.05)，并且觀察組治療后的各項(xiàng)評(píng)分較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

由表4可見(jiàn)，觀察組患者骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎臟功能損傷、消化道毒性、神經(jīng)毒性及皮膚毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的ORR為75.0%，DCR為90.0%；對(duì)照組患者ORR為52.5%，DCR為75.0%；兩組比較差異顯著(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表3 兩組中醫(yī)主要證候積分比較

3 討 論

中醫(yī)古籍中并無(wú)直腸癌名稱(chēng)的記載，但根據(jù)其臨床癥狀可歸于“腸覃”、“腸風(fēng)”、“臟毒”等范疇。癌癥患者外因邪氣入侵、飲食不節(jié)，內(nèi)因正氣不足、脾胃虛弱，以致內(nèi)生毒邪，久居體內(nèi)，形成腫瘤，而手術(shù)又耗氣傷血，損傷正氣，造成氣血虧虛。放化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可引起骨髓抑制毒性，免疫力降低，肝腎毒性等，病機(jī)為患者放化療后損髓傷氣耗血，脾腎受損，臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)，氣血兩虛。采用中醫(yī)中藥配合化療可以降低化療藥物的毒副作用，治則當(dāng)以益氣補(bǔ)血，健脾補(bǔ)腎為主。精芪升白湯中黃芪、黨參相須為用同為君藥，以增強(qiáng)補(bǔ)氣補(bǔ)血效果。黃精、枸杞子、女貞子補(bǔ)氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎、填精益髓、益精明目；山茱萸既能益精，又可助陽(yáng)；當(dāng)歸為補(bǔ)血之圣藥，配黨參、黃芪補(bǔ)氣生血，治氣血兩虛之癥；阿膠補(bǔ)而不滯，養(yǎng)血增髓，是補(bǔ)血之要藥；以上同為臣藥。白術(shù)燥濕利水以除濕邪；山藥補(bǔ)脾肺腎，益氣養(yǎng)陰；砂仁可暖胃以達(dá)止嘔止瀉之功；同為佐藥以免呆滯阻礙脾胃運(yùn)化，糾正化療產(chǎn)生的惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等胃腸道癥狀。大棗、甘草配伍可緩和藥性，調(diào)和諸藥。全方配伍，共奏補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎之功。面色萎黃、心悸氣短、食少納呆、頭暈?zāi)垦！⑸衿７ακ前┌Y患者化療后由于白細(xì)胞減少，造成的氣虛血瘀證的典型癥狀，本研究結(jié)果顯示，采用精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療后觀察組患者的中醫(yī)證候積分顯著降低，并且明顯低于對(duì)照組，由此表明，精芪升白湯可以明顯改善癌因化療引起的氣虛血瘀癥狀，并且療效優(yōu)于單采用新輔助化療。本研究結(jié)果顯示，觀察組在治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)顯著低于觀察組，由此表明精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療可使腫瘤局部的化療藥物能最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)精芪升白湯可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低化療給患者帶來(lái)的毒副作用，從而發(fā)揮減毒增效的抗癌活性。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)的比較 (例)

表5 兩組治療后腹水情況療效比較 (例)

新輔助化療在近年來(lái)的臨床中應(yīng)用較多，皆是因?yàn)樵摨煼梢詼p少癌癥原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，使癌患者腫瘤分期下降，提高手術(shù)切除率，此外還能控制術(shù)后病灶的微小轉(zhuǎn)移，使癌腫與周?chē)M織的粘連減少[7]，進(jìn)而降低癌癥的復(fù)發(fā)率。腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125聯(lián)合檢測(cè)具有極高的靈敏度，可作為結(jié)直腸癌診斷與鑒別的重要參考指標(biāo)，因此本研究檢測(cè)了兩組患者治療前后CEA、CA199、CA125對(duì)全身免疫和炎性反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而判定精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療的效果，本結(jié)果顯示，新輔助化療對(duì)直腸癌術(shù)后患者的CEA、CA199、CA125表達(dá)有明顯抑制作用，并且精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療對(duì)三項(xiàng)指標(biāo)的抑制作用更加顯著。而同時(shí)CEA、CA199、CA125對(duì)直腸癌治療后復(fù)發(fā)情況等有較高檢測(cè)意義[8]，本研究檢測(cè)了治療1年后的以上三項(xiàng)指標(biāo)的水平，結(jié)果顯示，對(duì)照組的腫瘤標(biāo)志物均明顯升高，而觀察組的升高幅度明顯低于對(duì)照組。由此表明只采用新輔助化療雖可以有效殺滅癌細(xì)胞，化療后仍有復(fù)發(fā)的跡象，但采用精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療則可以在一定程度上降低癌癥的復(fù)發(fā)。VEGF是促腫瘤血管活性最強(qiáng)的血管生長(zhǎng)因子，被視為腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，連文等[9]研究表明直腸癌患者化療前血清中VEGF的表達(dá)水平顯著高于正常人。VEGF對(duì)術(shù)后預(yù)后仍有一定的影響，其水平愈高預(yù)后愈差，何利等[10]研究顯示，直腸癌手術(shù)可以有效抑制 VEGF的表達(dá)。本研究結(jié)果也顯示，術(shù)后兩組患者的 VEGF顯著降低，其原因應(yīng)該與腫瘤移除有關(guān)，而觀察組較對(duì)照組降低的更為顯著，表明精芪升白湯協(xié)同術(shù)后可以更加有效降低VEGF水平。治療1年后兩組的VEGF表達(dá)均有所升高，但觀察組的升高幅度明顯低于對(duì)照組，由此推測(cè)精芪升白湯可以有效抑制VEGF誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成，減少惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，更有利于直腸癌術(shù)后的康復(fù)及預(yù)后。

綜上所述，精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療治療直腸癌術(shù)后患者可以顯著臨床改善癥狀，抑制腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，降低化療毒副作用，提高生活質(zhì)量，療效顯著，值得臨床推廣使用。