彭雪梅,鄧婧,李琴,蔡敏

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)丟失為特征，不僅會(huì)引起震顫麻痹，還會(huì)影響患者的認(rèn)知功能并造成生活質(zhì)量下降[1-2]。在PD的病理進(jìn)程中，炎性因子分泌增多以及神經(jīng)細(xì)胞因子分泌不足是與神經(jīng)元損害密切相關(guān)的病理環(huán)節(jié)，多種細(xì)胞因子分泌異常也被證實(shí)與PD患者認(rèn)知功能減退有關(guān)，但調(diào)控PD患者體內(nèi)炎性因子及神經(jīng)細(xì)胞因子分泌的機(jī)制仍未明確。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，具有確切的神經(jīng)元保護(hù)活性，能夠通過(guò)清除氧自由基、下調(diào)氧化應(yīng)激水平來(lái)減輕神經(jīng)元的氧化損傷[3]。張東亞等[4]報(bào)道PD患者的血尿酸水平明顯降低。但關(guān)于PD患者血尿酸水平降低與PD病情發(fā)展變化的關(guān)系仍未見(jiàn)明確報(bào)道?，F(xiàn)分析PD患者血尿酸水平與認(rèn)知功能、炎性因子及神經(jīng)細(xì)胞因子的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年2月—2017年12月重慶市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次診斷為PD的患者100例作為PD組，選擇同期在醫(yī)院體檢的健康志愿者80例作為健康對(duì)照組。PD組：男57例，女43例，年齡48～65(57.41±7.93)歲；受教育年限(7.94±0.95)年；合并高血壓29例，糖尿病22例。對(duì)照組： 男43例，女37例，年齡46～66(57.19±7.45)歲；受教育年限(7.88±0.98)年；合并高血壓22例，糖尿病17例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，全部受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合“中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)”[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死、腦出血等疾病引起的認(rèn)知功能障礙；(2)有痛風(fēng)或高尿酸血癥病史的患者、口服降尿酸藥物的患者；(3)合并急慢性感染、惡性腫瘤的患者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)： 采集2組受試者的晨起空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝血后離心留取血清待測(cè)。(1)尿酸含量：采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定;(2)炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、人軟骨糖蛋白39(YKL-40)、可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNFR-1)；(3)神經(jīng)細(xì)胞因子檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)價(jià): 采用蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估(MoCA)量表[6]評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，包括視空間與執(zhí)行、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向等7個(gè)領(lǐng)域?？偡?～30分，得分越高、認(rèn)知功能越好。由3名接受過(guò)培訓(xùn)的評(píng)定人員同時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，其中1名評(píng)定人員負(fù)責(zé)詢問(wèn)和執(zhí)行評(píng)定的各項(xiàng)操作、不參與計(jì)分，另2名評(píng)定人員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分后計(jì)算平均數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 血尿酸水平及炎性因子比較 PD組患者的血尿酸水平低于對(duì)照組，而血清IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1含量均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 神經(jīng)細(xì)胞因子比較 與對(duì)照組比較，PD組患者的血清BDNF、GDNF、EGF、IGF-1含量均明顯降低(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 認(rèn)知功能評(píng)分比較 與對(duì)照組比較，PD組患者的認(rèn)知功能評(píng)分為(17.37±2.42)分，顯著低于對(duì)照組的(27.54±4.52)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/P=19.313/0.000)。

2.4 相關(guān)性分析 Pearson檢驗(yàn)分析顯示：PD組患者的血尿酸含量與IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1的含量呈負(fù)相關(guān)(r/P=-0.614/0.007、-0.551/0.014、-0.476/0.022、-0.535/0.016、-0.418/0.028)；與BDNF、GDNF、EGF、IGF-1的含量以及認(rèn)知功能評(píng)分呈正相關(guān)(r/P=0.552/0.014、0.489/0.020、0.452/0.025、0.591/0.011、0.394/0.031)。

表1 2組血清尿酸及炎性因子水平比較

表2 2組血清神經(jīng)細(xì)胞因子比較

3 討 論

PD是以腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損害為特征的神經(jīng)退行性病變，患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、生活質(zhì)量下降，但具體的發(fā)病機(jī)制并未闡明。本研究以尿酸為靶點(diǎn)研究血尿酸與PD的關(guān)系，結(jié)果顯示：PD組患者的血尿酸水平明顯低于對(duì)照組。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物，具有自由基清除活性，能夠減輕氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的損害；當(dāng)嘌呤代謝紊亂、尿酸生成減少時(shí)，神經(jīng)元容易發(fā)生損害及退行性改變，進(jìn)而增加多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)張東亞等[4]的研究證實(shí)，PD患者的血尿酸水平明顯降低，這一結(jié)果與本研究的分析結(jié)果一致，提示血尿酸降低與PD的發(fā)病有關(guān)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過(guò)MoCA量表對(duì)PD患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分析認(rèn)知功能變化與血尿酸水平的相關(guān)性，以明確血尿酸水平降低與PD病情發(fā)展變化的關(guān)系，結(jié)果顯示：PD組患者的認(rèn)知功能評(píng)分均明顯降低且與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。以上認(rèn)知功能與血尿酸相關(guān)性的分析結(jié)果表明，PD患者體內(nèi)血尿酸的降低與認(rèn)知功能的減退有關(guān)，結(jié)合尿酸對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用推測(cè)，血尿酸的降低能夠加重神經(jīng)元損害并造成認(rèn)知功能減退。

PD病程中神經(jīng)元的損害涉及多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)因素，其中炎性反應(yīng)的過(guò)度激活、炎性因子的大量釋放與神經(jīng)元的損害密切相關(guān)[7]。本研究分析顯示：PD組患者的血清IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1含量明顯高于對(duì)照組。IFN-γ、IL-1β是經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子，能夠增強(qiáng)神經(jīng)元內(nèi)的炎性反應(yīng)[8]；IL-6是具有多重生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，對(duì)神經(jīng)元內(nèi)的炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答均具有調(diào)控作用[9]；YKL-40是新型的促炎細(xì)胞因子，具有類殼質(zhì)酶活性，能夠促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞在中樞神經(jīng)元中的浸潤(rùn)[10]；sTNFR1是TNF家族的受體之一，通過(guò)激發(fā)神經(jīng)元內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)炎性反應(yīng)[11]。炎性因子所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大激活能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)生凋亡和損傷，進(jìn)而引起神經(jīng)退行性癥狀。本研究結(jié)果表明，PD患者體內(nèi)多種炎性因子的分泌明顯增多。進(jìn)一步分析PD患者體內(nèi)血尿酸水平變化與炎性細(xì)胞因子的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：血尿酸與IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1呈負(fù)相關(guān)。這一相關(guān)性結(jié)果提示尿酸具有抑制炎性因子分泌的作用，PD患者體內(nèi)血尿酸水平的降低能夠使其抑炎活性減弱，進(jìn)而造成多種炎性因子分泌增多并造成神經(jīng)元損傷。

神經(jīng)細(xì)胞因子分泌減少、神經(jīng)保護(hù)活性減弱是PD患者體內(nèi)與神經(jīng)元損害密切相關(guān)的另一病理環(huán)節(jié)[12-14]。本研究的分析顯示：PD組患者的血清BDNF、GDNF、EGF、IGF-1含量明顯低于對(duì)照組。BDNF和GDNF是2種不同來(lái)源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能夠促進(jìn)神經(jīng)元的再生、軸突的生長(zhǎng)，對(duì)神經(jīng)功能具有改善作用[15-17]；EGF是最初被證實(shí)能夠促進(jìn)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，近年來(lái)也在神經(jīng)元內(nèi)被證實(shí)有促生長(zhǎng)活性，對(duì)神經(jīng)功能具有修復(fù)作用[18]；IGF-1是具有廣泛促增殖活性的細(xì)胞因子，既能直接維持神經(jīng)元的活性、也能促進(jìn)神經(jīng)纖維的修復(fù)[19]。結(jié)合本研究的分析結(jié)果表明PD患者體內(nèi)多種神經(jīng)細(xì)胞因子的分泌明顯減少。進(jìn)一步分析PD患者體內(nèi)血尿酸水平變化與神經(jīng)細(xì)胞因子的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：血尿酸與BDNF、GDNF、EGF、IGF-1呈正相關(guān)。這一相關(guān)性結(jié)果提示尿酸具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞因子分泌的作用，PD患者體內(nèi)血尿酸水平的降低能夠使其神經(jīng)保護(hù)活性減弱，進(jìn)而造成多種神經(jīng)細(xì)胞因子減少并通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞因子的改變來(lái)加重神經(jīng)元損傷。

綜上所述，PD患者血尿酸水平明顯降低；血尿酸的降低與認(rèn)知功能損害、炎性反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞因子異常分泌有關(guān)。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

彭雪梅：研究設(shè)計(jì)及實(shí)施，論文的撰寫及修改；鄧婧：指標(biāo)檢測(cè)及相應(yīng)數(shù)據(jù)收集；李琴、蔡敏：認(rèn)知功能評(píng)價(jià)及相應(yīng)數(shù)據(jù)收集