李新營，王文龍

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院甲狀腺外科，湖南長沙，410008)

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速上升［1］。據(jù)統(tǒng)計，2015年我國甲狀腺癌新發(fā)病例約為90 000人，約占全國總?cè)丝诘?.55/10萬，并且在小于30歲女性人群中，甲狀腺癌是最常見的惡性腫瘤［2－3］。其中分化型甲狀腺乳頭狀癌占90%以上，大部分DTC進展緩慢，預(yù)后較好，術(shù)后無病生存率較高，且近年來研究顯示甲狀腺癌發(fā)病率出現(xiàn)大幅度升高，其死亡率并未增加。然而這一疾病在人群中所導(dǎo)致的心理和經(jīng)濟負擔(dān)仍不可忽視［4］。基于此現(xiàn)狀，對DTC患者進行準確的術(shù)后風(fēng)險評估尤為重要。規(guī)范化的術(shù)后風(fēng)險評估包括首次風(fēng)險評估及隨訪期動態(tài)風(fēng)險評估，首次風(fēng)險評估主要依據(jù)年齡、腫瘤大小、組織類型、有無轉(zhuǎn)移等制定。然而，由于首次風(fēng)險評估作為一種靜態(tài)的、單時點病情評估，因腫瘤的生物學(xué)行為與預(yù)測不符，可能引發(fā)診療不足或過度，在預(yù)測最終臨床結(jié)局上具有局限性。隨訪期動態(tài)風(fēng)險評估基于血清Tg、超聲檢查及放射性碘(RAI)掃描結(jié)果修訂治療方案，動態(tài)評估治療反應(yīng)、遲發(fā)風(fēng)險是實現(xiàn)患者個體化治療的前提［5］。本文將總結(jié)首次風(fēng)險評估及隨訪期動態(tài)風(fēng)險評估的分層原則，科學(xué)化、個體化指導(dǎo)DTC風(fēng)險分層。

1 首次風(fēng)險評估

DTC的術(shù)后分期和復(fù)發(fā)危險度分層是DTC個體化管理的基石和精髓，有助于預(yù)測DTC患者的預(yù)后。指導(dǎo)個體化的術(shù)后診療方案，包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療和131I碘治療等和隨訪方案，同時也有助于學(xué)術(shù)研究和癌癥患者醫(yī)療信息的登記及交流。目前，美國癌癥聯(lián)合委員會(American joint committee on cancer，AJCC)制定的甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)與MACIS臨床風(fēng)險評分系統(tǒng)主要用于預(yù)測DTC患者腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險。美國甲狀腺癌學(xué)會(Ameican thyroid association，ATA)2015版指南和中國甲狀腺癌學(xué)會(China thyroid association，CTA)2012版指南制定的風(fēng)險分層系統(tǒng)對疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險、持續(xù)和緩解評估準確，在預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險方面應(yīng)用廣泛。

1．1DTC死亡風(fēng)險評估－AJCC/TNM分期和MACIS評分系統(tǒng)

TNM分期系統(tǒng)是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)，適合所有惡性腫瘤患者。TNM分期系統(tǒng)可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對患者進行準確的臨床和病理學(xué)分期，進而有助于預(yù)測患者的預(yù)后，對腫瘤規(guī)范化、精準化診治起到積極的促進作用。2018年1月AJCC頒布了第8版甲狀腺癌TNM分期，新的指南繼續(xù)采用以T、N、M為依據(jù)的解剖學(xué)分期原則，結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對DTC做了進一步完善，相比第7版AJCC/TNM分期，第8版進行了以下調(diào)整:1)年齡切點值從45歲增加至55歲。2)重新定義了T3分期，將微小腺外侵襲從T3分期中刪除，腫瘤最大直徑大于4cm而且局限于甲狀腺內(nèi)的定義為T3a，同時當腫瘤侵犯甲狀腺周圍的帶狀肌時，無論腫瘤大小都為T3b。3)DTC刪除了ⅣC分期。4)將Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移重新定義為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1a)［6］。更新后的AJCC/TNM分期更強調(diào)年齡和腺外侵犯在DTC預(yù)后作用，第2至第7版AJCC分期中指45歲作為診斷年齡切點值的主要原因是考慮到大多數(shù)研究中病人診斷年齡的中位數(shù)為45歲，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。將甲狀腺癌分期所需的診斷年齡更改至55歲后，17%的患者分期出現(xiàn)下降，10%的患者從較高分期(Ⅲ/Ⅳ期)降到較低分期(Ⅰ/Ⅱ期)。調(diào)整后對45～55歲的病人，避免了只根據(jù)診斷的年齡將部分Ⅰ/Ⅱ期病人升高至Ⅲ/Ⅳ期，從而減少了更加激進的治療方式和隨訪方案，一定程度上也可以減輕部分病人的心理壓力［7－8］。新版指南分期更趨于合理、精準，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將為DTC患者術(shù)后首次風(fēng)險評估提供更為精準的參考依據(jù)，最終使更多的DTC患者從中獲益。

除TNM 分期外，EORTC、AGES、AMES、MACIS、NOGUCHI等 12種評分系統(tǒng)亦可預(yù)測DTC患者預(yù)后［9］。然而，AJCC/TNM分期較為煩瑣，不易為臨床接受。AGES系統(tǒng)、AMES系統(tǒng)和MACIS系統(tǒng)是目前最常應(yīng)用于甲狀腺癌風(fēng)險分級和預(yù)后的評估系統(tǒng)，相比之下，MACIS評分系統(tǒng)的準確率優(yōu)于AGES系統(tǒng)、AMES系統(tǒng)［10］。HAY于1993年在AGES甲狀腺癌預(yù)后評估系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進行了修改，提出了MACIS甲狀腺癌預(yù)后評分系統(tǒng)(metastases，age，completeness of resection，invasion，size)，即 MACIS=3.1(年齡≤40 歲)或0.08×年齡(年齡≥40歲)+0.3×腫瘤直徑(cm)+1(腫瘤殘留)+1(局部侵襲)+3(遠處轉(zhuǎn)移)。評分＜6.0分的患者被認為是低度危險(低危患者)，MACIS在＜6.0分、6.0～6.99分、7.0～7.99分、＞8.0分的患者20年原因特異性存活率分別為99%、89%、56%和24%(P＜0.000 1)［11］。MACIS評估系統(tǒng)避免了臨床醫(yī)師對病理分級認識的主觀性，僅從遠處轉(zhuǎn)移(M)、年齡(A)、完整切除(C)、局部侵犯(I)、腫瘤直徑(S)這5個方面進行預(yù)后評估，方法簡單易實施，可行性高。然而該研究屬于單中心回顧性研究，且近20余年甲狀腺癌的構(gòu)成比發(fā)生了巨大變化及BRAF－V600E基因研究的深入，MACIS評分卻未做任何更新，但該預(yù)測評分系統(tǒng)仍能準確預(yù)測DTC患者預(yù)后，是目前較為可信和準確的評估方法［10，12－13］。

1．2DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險評估——ATA指南和CTA指南

DTC患者預(yù)后良好，其5年生存率為99．9%，10年生存率和疾病特異性生存率分別為89.5%～90.8%和96.6%～98.6%［14］。但其復(fù)發(fā)率可高達30%，其中2/3的患者在術(shù)后10年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，存在術(shù)后復(fù)發(fā)且有遠處轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差［15］，因此對于DTC患者而言，術(shù)后管理中更應(yīng)強調(diào)對復(fù)發(fā)風(fēng)險評估。

2009年ATA指南首次提出初次復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的理念。將患者分為低危組、中危組、高危組［16］。分層后根據(jù)不同病情制定不同隨訪策略，提供精準和個體化治療，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率及避免診療不足或過度。在2009版ATA指南的基礎(chǔ)上，滕衛(wèi)平教授等［17］根據(jù)我國甲狀腺癌流行病學(xué)特點及基本國情于2012年制定了首部甲狀腺癌診療指南，在評估甲狀腺癌復(fù)發(fā)中，沿用ATA指南3級分層滿足以下全部條件者為低危組:1)所有肉眼可見的腫瘤組織均被徹底切除。2)無局部或者遠處轉(zhuǎn)移。3)腫瘤不是侵襲型的組織學(xué)亞型(高細胞型、彌漫硬化型等)，并且無微血管侵犯。4)甲狀腺周圍組織未受侵犯;5)術(shù)后行全身碘顯像，甲狀腺床以外未發(fā)現(xiàn)碘攝取。滿足以下任一條件者為中危組:1)石蠟病檢證實存在頸部淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。2)清甲后行全身碘顯像發(fā)現(xiàn)有異常放射性碘攝取。(4)腫瘤為侵襲型的組織學(xué)類型，或存在微血管侵犯。5)首次術(shù)后石蠟病檢可在鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯甲狀腺周圍軟組織。滿足以下任一條件者為高危組:1)存在遠處轉(zhuǎn)移(如肺、骨等)。2)有甲狀腺癌家族病史。3)病灶無法徹底清除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)有殘留。4)術(shù)中可見腫瘤侵犯甲狀腺周圍組織或器官。5)行全甲狀腺切除的患者，術(shù)后復(fù)查血清Tg水平仍較高。

2015版ATA［14］在原復(fù)發(fā)風(fēng)險分層基礎(chǔ)上進行一系列更新，風(fēng)險分層上趨向保守，對影響復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的權(quán)重因素進行修正和補充，強調(diào)病理特征(如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、血管侵襲程度、腫瘤直徑等)對復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用。但未將BRAF、TERT基因突變情況常規(guī)納入風(fēng)險體系，因此臨床上不要高估BRAF突變在風(fēng)險分層的作用。

2 動態(tài)風(fēng)險評估

首次風(fēng)險評估所獲取的信息，均來源于DTC患者初始診療階段所獲得的靜態(tài)、單時點的信息，卻成了為患者制訂后續(xù)治療和隨訪方案的主要依據(jù)。極可能引發(fā)診療不足或過度。由于DTC患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險和相關(guān)死亡風(fēng)險會在疾病臨床病程和診療過程中出現(xiàn)不同的臨床轉(zhuǎn)歸，因此初始階段的復(fù)發(fā)風(fēng)險分層不是一成不變的，而應(yīng)在隨訪過程中持續(xù)修正。

TUTTLE 教授［18－19］于2008年首次提出“持續(xù)風(fēng)險評估(on going risk stratification)”的概念，即基于術(shù)后血清Tg、超聲檢查及放射性碘(RAI)掃描結(jié)果，將接受初始治療后的治療反應(yīng)分為良好反應(yīng)、可接受的反應(yīng)和不完全反應(yīng)3種類型。2011年TUTTLE團隊［20］對動態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險分層概念進一步完善，將“不完全反應(yīng)”的病人再分成2種亞型，即結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)(結(jié)構(gòu)異常，伴有或不伴有Tg異常)和生化不完全反應(yīng)(僅Tg異常，無結(jié)構(gòu)異常)，治療反應(yīng)的動態(tài)風(fēng)險分層從三分層完善到四分層，即結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)、生化不完全反應(yīng)、可接受的反應(yīng)和良好反應(yīng)。2014年TUTTLE團隊［21］對行全甲狀腺切除術(shù)及RAI清甲后的DTC患者的動態(tài)風(fēng)險分層的界定又一次進行了微小調(diào)整。將動態(tài)風(fēng)險分層拓展到全甲狀腺切除術(shù)后但未行RAI清甲治療以及僅行單純的腺葉切除術(shù)后的患者中。完善后的動態(tài)風(fēng)險評估系統(tǒng)可密切監(jiān)測疾病轉(zhuǎn)歸，及時調(diào)整DTC患者的風(fēng)險分層及后續(xù)的隨訪和治療策略。2015版的ATA指南采納了TUTTLE團隊為主提出的應(yīng)當對DTC患者進行長期、動態(tài)風(fēng)險評估的意見，并引用相關(guān)研究成果，成為明確推薦和定義動態(tài)風(fēng)險評估策略的首個國際性專業(yè)指南［4］。

新版指南對于治療良好反應(yīng)者，由于其復(fù)發(fā)率僅1%－4%，死亡率不足1%，應(yīng)降低隨訪的頻次與強度，放寬TSH抑制治療的目標(正常下限－2.0mU/L)。對于生化不完全反應(yīng)的患者，多數(shù)預(yù)后良好，即使未采取任何治療，血清Tg水平也會出現(xiàn)下降，建議定期監(jiān)測血清Tg及TgAb水平，若血清Tg或TgAb出現(xiàn)逐漸升高，其復(fù)發(fā)風(fēng)險亦會隨之升高，故應(yīng)考慮增加隨訪頻率與強度，必要時進行其他相關(guān)檢查及給予可能的額外治療。對治療有不確定反應(yīng)的患者，預(yù)后介于良好反應(yīng)和生化不完全反應(yīng)患者之間。故TSH抑制治療目標可略放寬(抑制目標可考慮正常下限－1.0mU/L左右)，并進行以頸部高分辨率彩超為主的影像學(xué)監(jiān)測和以血清Tg、TgAb為主的生化學(xué)監(jiān)測。依據(jù)隨訪的結(jié)果可重新分類為良好反應(yīng)、生化或結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)，采取相應(yīng)的措施應(yīng)對。對治療有結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)者，病情往往比較復(fù)雜，處理起來也很棘手，建議多學(xué)科合作診治。依據(jù)患者個體化情況，權(quán)衡利弊，最終決定是否再手術(shù)，或是行外照射、RAI或靶向藥物等治療，亦或是 TSH抑制治療(抑制目標＜0.1 mU/L)前提下繼續(xù)觀察［14，22］。

綜上，動態(tài)風(fēng)險評估是一種動態(tài)、進行性評估方式，可實時監(jiān)測疾病轉(zhuǎn)歸，使患者術(shù)后管理更個體化、精準化，持續(xù)的動態(tài)風(fēng)險評估有助于實時修訂長期管理方案、調(diào)整隨訪周期和決策治療方法，目前已被國內(nèi)外大多學(xué)者接受。然而首次風(fēng)險評估是一種靜態(tài)單時點評估方式，在預(yù)測最終臨床結(jié)局上具有局限性，可導(dǎo)致診療不足或過度，不利于患者術(shù)后長期隨訪管理。但首次風(fēng)險評估是建立在AJCC/TNM分期風(fēng)險分級和ATA腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險分層之上，是實施首次治療方案的重要依據(jù)，也是術(shù)后動態(tài)風(fēng)險分層的基石，直接影響治療的成敗。因此，在術(shù)后管理工作中應(yīng)將兩者緊密結(jié)合起來，科學(xué)化、個體化指導(dǎo)DTC風(fēng)險分層，更好的提高患者的生活質(zhì)量及無病生存期。