陸良愿 盧家凱

自17 世紀(jì)血液循環(huán)概念的出現(xiàn)，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上成功嘗試血液輸注開(kāi)始，到20 世紀(jì)早期血液儲(chǔ)存技術(shù)逐漸成熟，血液輸注技術(shù)開(kāi)始在臨床得到大規(guī)模的應(yīng)用。隨著相關(guān)研究進(jìn)一步深入，對(duì)紅細(xì)胞輸注后可能引起患者圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡的增加，血液管理策略的探索已成為全球研究的焦點(diǎn)問(wèn)題。

近年來(lái)，全球心血管疾病患者數(shù)量不斷增加，患者行心臟手術(shù)的數(shù)量也在逐年增長(zhǎng)。在中國(guó)，由于人口眾多，患心臟病和行心臟手術(shù)的數(shù)量也多。據(jù)2016年心血管疾病報(bào)告中估計(jì)，約2 900 萬(wàn)各類(lèi)型心血管疾病患者行手術(shù)治療，心血管疾病已成為中國(guó)一個(gè)非常重要的社會(huì)性問(wèn)題[1-3]。由于心血管手術(shù)難度大，耗時(shí)長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)高，出血多，術(shù)中常常會(huì)采用多種血液管理策略來(lái)確保患者圍術(shù)期安全，而其中輸血成為最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)成人心臟手術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)的資料顯示，50%的心臟手術(shù)患者接受輸血治療，心臟手術(shù)用血量占總用血量的10%～15%[4]。心臟再次手術(shù)、主動(dòng)脈手術(shù)和心室輔助裝置置入術(shù)中用血量更大。

本文作者回顧近年來(lái)國(guó)內(nèi)外與心血管手術(shù)相關(guān)的血液管理文獻(xiàn)，主要包括前瞻性、回顧性、綜述類(lèi)研究文章，旨在分析目前心血管手術(shù)領(lǐng)域血液管理技術(shù)的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。

1.心血管手術(shù)中的輸血風(fēng)險(xiǎn)

臨床上輸血技術(shù)的應(yīng)用在很大程度上提高了失血患者的生存概率，但與輸血有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如感染、免疫系統(tǒng)病、急性肺損傷、腎損傷等合并癥，常給患者的預(yù)后帶來(lái)影響，尤其是合并嚴(yán)重心血管疾病的患者[5]。血液資源管理中的一個(gè)重要部分是認(rèn)識(shí)到患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和輸血風(fēng)險(xiǎn)。心血管手術(shù)中合理減少術(shù)中、術(shù)后出血，以及輸血干預(yù)是改進(jìn)醫(yī)療質(zhì)量的重要組成部分。2007年國(guó)際血液保護(hù)指南中指出，圍術(shù)期出血或輸血的主要風(fēng)險(xiǎn)因素為：高齡；術(shù)前紅細(xì)胞體積減少；急診或復(fù)雜手術(shù)，如二次手術(shù)、聯(lián)合手術(shù)、主動(dòng)脈手術(shù)等[4]。以外，術(shù)前抗凝或抗血小板治療；體外循環(huán)，合并嚴(yán)重的并發(fā)癥同樣會(huì)增加圍術(shù)期輸血的概率。雖然目前許多研究已證實(shí)了這些因素對(duì)患者圍術(shù)期輸血量產(chǎn)生影響，但對(duì)影響程度仍沒(méi)有一個(gè)可靠的方法進(jìn)行明確區(qū)分。

其中，術(shù)前抗血小板和抗凝藥物治療和管理是術(shù)前輸血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要部分，術(shù)前抗凝或抗血小板治療可能會(huì)影響圍術(shù)期輸血風(fēng)險(xiǎn)。雖然患者對(duì)術(shù)前抗凝藥或抗血小板藥物的劑量(尤其是氯吡格雷)反應(yīng)上存在很大差異，但證據(jù)支持在手術(shù)前3 d 停用氯吡格雷可以減少術(shù)后出血，而新型P2Y12 抑制劑(如替羅非班)，藥物代謝半衰期比更短，術(shù)前使用安全性可能更高[6]。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷革新，微創(chuàng)技術(shù)的迅速發(fā)展可以一定程度上減少輸血。如血管內(nèi)支架技術(shù)的使用在復(fù)雜手術(shù)和高危人群的血液保護(hù)方面取得的重大進(jìn)展[7-8]。雖然有證據(jù)表明，在非體外循環(huán)(off-pump)下，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)患者減少了出血和輸血，但非體外循環(huán)CABG 遠(yuǎn)期預(yù)后仍存在疑慮[9]。2016年一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 患者的5年生存率未發(fā)現(xiàn)明顯差異[10]。此外，少數(shù)患者因?yàn)樽诮绦叛龌蚱渌虿辉敢饨邮茌斞?，也是一種潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.心血管手術(shù)輸血標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展

直至目前，最佳紅細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)值仍未確定。由于缺乏循證證據(jù)，各國(guó)輸血指南中標(biāo)準(zhǔn)也不相同。最佳的血液管理應(yīng)為輸注的紅細(xì)胞達(dá)到臨床標(biāo)準(zhǔn)即可，避免不必要的輸血，以免增加醫(yī)療費(fèi)用和避免輸血風(fēng)險(xiǎn)[11]。有學(xué)者建議，輸血標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)將紅細(xì)胞壓積維持在30%，HGB 達(dá)到10 g/L 左右。但由于認(rèn)識(shí)到輸血的風(fēng)險(xiǎn)，隨后開(kāi)始重新考慮輸血的標(biāo)準(zhǔn)[12]。

大多數(shù)指南中建議的輸血標(biāo)準(zhǔn)值都是對(duì)非心血管手術(shù)的研究，而對(duì)心血管手術(shù)患者，為了確保心臟氧供，對(duì)于輸血閾值的認(rèn)識(shí)仍存在爭(zhēng)論[13]。加拿大某心臟中心回顧11 812例心臟手術(shù)患者中有44%的患者接受了一個(gè)或多個(gè)單位紅細(xì)胞，輸血患者的比率28%～60%。在美國(guó)10 萬(wàn)患者在體外循環(huán)下行CABG 時(shí)，紅細(xì)胞的輸注率7.8%～92.8%。反映出在各類(lèi)型心臟手術(shù)中，不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同中心對(duì)心血管手術(shù)患者術(shù)中輸血率有很大的差異。

臨床中對(duì)心血管手術(shù)患者輸血研究工作存在許多困難點(diǎn)[14]，包括：①對(duì)輸血的認(rèn)識(shí)程度不同；②輸血標(biāo)準(zhǔn)與臨床實(shí)踐不相符；③錯(cuò)誤認(rèn)為輸血是對(duì)于貧血的最佳治療方式；④以往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)參與試驗(yàn)的醫(yī)患關(guān)系好與否都直接影響手術(shù)患者輸血研究的結(jié)果。

回顧性研究分析表明，術(shù)前HGB＜12 g/L 或術(shù)中維持在5～8 g/L，可能增加并發(fā)癥與死亡，心血管手術(shù)患者術(shù)后紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)高于 34%或 HGB＞110 g/L 都可能增加圍術(shù)期并發(fā)癥。Nadine 等研究中發(fā)現(xiàn)，HGB 輸注標(biāo)準(zhǔn)在8 g/L 與10 g/L 之間，心血管手術(shù)患者病死率與普通外科沒(méi)有差異[13]，隨后開(kāi)展的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了之前的研究結(jié)果。另一項(xiàng)針對(duì)心血管手術(shù)患者的單中心、隨機(jī)對(duì)照研究中，以紅細(xì)胞壓積為24%和30%為作為輸血標(biāo)準(zhǔn)，雖然兩組病死率沒(méi)有差別，但限制性輸血組心源性休克患者的數(shù)量明顯增加[15]。Murphy 等對(duì)2 007 例心臟病患者手術(shù)后采取不同輸血標(biāo)準(zhǔn)比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期與輸血相關(guān)的感染和缺血并發(fā)癥，雖然沒(méi)有明顯差別，但限制性輸血組患者顯示出較高的病死率[16]。

2016年的一項(xiàng)關(guān)于紅細(xì)胞輸注的薈萃分析中綜合了31個(gè)臨床試驗(yàn)，共12 587 例患者，以HGB 濃度(90～100 g/L)作為標(biāo)準(zhǔn)(自由組)和(70 或80 g/L)作為標(biāo)準(zhǔn)(限制組)。兩組患者術(shù)后30 d 內(nèi)病死率無(wú)明顯差異。兩組不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異[17]。隨后美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)2016年輸血指南中，對(duì)于心臟手術(shù)及存在心血管疾病的患者，推薦限制性輸血紅細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)為80 g/L[18]。

2017年發(fā)表在新英格蘭雜志上的一項(xiàng)研究中，Mazer 等對(duì)5 243 例中、低風(fēng)險(xiǎn)心臟手術(shù)患者術(shù)中用不同輸血標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了隨機(jī)、多中心、平行對(duì)照研究[19]，術(shù)中限制性輸血組HGB 濃度為7.5 g/L，非限制性輸血組HGB 濃度為9.5 g/L，顯示兩組患者病死率無(wú)明顯差別；并發(fā)癥發(fā)生率，包括心肌梗死、卒中、新發(fā)腎衰竭等均未見(jiàn)顯著區(qū)別。表明對(duì)于心血管手術(shù)患者，適當(dāng)降低輸血標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后病死率并無(wú)顯著影響。

3.心血管手術(shù)不同輸血策略與預(yù)后

(1) 限制輸血策略與開(kāi)放性輸血策略：在限制性輸血概念提出前，臨床上廣泛認(rèn)可的輸血界限定義是HGB 低于10 g/L，或紅細(xì)胞壓積低于 30%。這個(gè)“10/30”的標(biāo)準(zhǔn)是由Adams 和 Lundy 提出，并且推廣了數(shù) 10年[20]。但隨著臨床對(duì)于輸血研究廣泛開(kāi)展，大多數(shù)臨床輸血研究及指南中提出，決定圍術(shù)期是否輸血應(yīng)根據(jù)患者合并癥進(jìn)行評(píng)估，將輸血范圍修正為HGB 在6.0～10 g/L 內(nèi)[21]，并將這種血液管理的方式定義為限制性輸血策略。

在一項(xiàng)針對(duì)限制性輸血策略和開(kāi)放性輸血策略的Meta分析中[22]，限制性輸血策略使紅細(xì)胞輸注風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。與開(kāi)放性輸血策略相比，限制性輸血策略對(duì)不良事件發(fā)生率無(wú)影響；限制性輸血策略與感染率的降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；使用限制性輸血策略并沒(méi)有減少住院或重癥監(jiān)護(hù)的住院時(shí)間。未發(fā)現(xiàn)限制性策略組與開(kāi)放性輸血組在30 d 病死率和合并癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括心臟不良事件，如心肌梗死，中風(fēng)，血栓栓塞等。

在心血管手術(shù)中，限制輸血和開(kāi)放性輸血最為主要的關(guān)注點(diǎn)，首先是對(duì)于貧血是心血管手術(shù)后發(fā)病率和病死率的危險(xiǎn)因素的擔(dān)憂(yōu)，雖然，隨機(jī)試驗(yàn)與觀察性研究之間存在一些差異[23-24]，但考慮到患者器官氧供和氧需的平衡能力等因素，目前多數(shù)指南中，對(duì)于心臟手術(shù)患者主張適當(dāng)放寬輸血指征。TITRe2 臨床試驗(yàn)中，將術(shù)后 HGB 濃度＜ 7.5 g/L 定義為限制性輸血閾值，HGB 濃度＜9 g /L 定義為開(kāi)放性輸血閾值，兩組患者輸血率分別為53.4%和92.2%，限制輸血組90 d 的病死率比自由輸血組高，而在術(shù)后感染率發(fā)生上限制性輸血策略組患者并沒(méi)有顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。此項(xiàng)研究結(jié)果中證實(shí)對(duì)于心血管手術(shù)患者，往往處于心血管儲(chǔ)備的極限，較高的HGB 水平可能對(duì)預(yù)后有益(術(shù)后HGB 輸血閾值在9 g/L)[24]。TRICS III 研究發(fā)現(xiàn)75 歲或以上的老年患者限制性輸血策略綜合風(fēng)險(xiǎn)比開(kāi)放性輸血策略低，但在年輕組之間的比較中卻沒(méi)有差異，提示不同年齡、不同的輸血策略，其結(jié)果可能會(huì)有差別。

(2)不良反應(yīng)及預(yù)后：輸注紅細(xì)胞主要目的是增加體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量，為器官供氧提供必要條件，但同種異體血的輸注常常會(huì)面臨多種風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際血液安全監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)納入了25 個(gè)國(guó)家125 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，確定血液制品不良反應(yīng)發(fā)生率為660/10 萬(wàn)，其中近3%為嚴(yán)重不良反應(yīng)。輸血相關(guān)病死率是0.26 /10 萬(wàn)[25]。傳染性及非傳染性輸血危害，包括非溶血性發(fā)熱反應(yīng)、敗血癥、過(guò)敏反應(yīng)、溶血性輸血反應(yīng)、鐵過(guò)載、輸血相關(guān)急性肺損傷等，近60%的死亡是與輸血相關(guān)，包括輸血相關(guān)的急性肺損傷(transfusion-associated acute lung injury，TRALI)和輸血相關(guān)的呼吸困難(transfusion-associated dyspnea，TAD)[26]。Harvey 分析了來(lái)自美國(guó) 77 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的輸血數(shù)據(jù)，輸血不良反應(yīng)比例達(dá)到239.5/10 萬(wàn)。過(guò)敏反應(yīng)是最常見(jiàn)的類(lèi)型，112.2/10 萬(wàn)，輸血嚴(yán)重并發(fā)癥比例為17.5/10 萬(wàn)，成分輸血不良反應(yīng)發(fā)生率的排例是：血小板、懸浮紅細(xì)胞、血漿、冷沉淀[27]。

免疫不良反應(yīng)通常是發(fā)生在輸入RBC、WBC、PLT 或血漿蛋白時(shí)，誘發(fā)抗原反應(yīng)。這些反應(yīng)包括急性溶血性輸血反應(yīng)(acute haemolytic，AHTR)、發(fā)熱性非溶血性輸血反應(yīng)(febrile non-haemolytic，F(xiàn)NHTR)、過(guò)敏和類(lèi)過(guò)敏性反應(yīng)和 TRALI。非免疫反應(yīng)包括輸血相關(guān)的感染或敗血癥，以及輸血相關(guān)性循環(huán)超 容 (transfusion-associated circulatory overload，TACO)。TACO 的危險(xiǎn)因素，包括高齡、腎衰竭(特別是透析的患者)、液體超負(fù)荷、心臟功能障礙、大量紅細(xì)胞輸注及輸注速度過(guò)快等。2011年到 2015年，TRALI 和 TACO 分別占輸血相關(guān)死亡人數(shù)的19.2%和26.9%[25]。此外，有證據(jù)表明輸血相關(guān)性免疫抑制(transfusion-related immunosuppression，TRIM)與輸注同種異體白細(xì)胞有關(guān)，產(chǎn)生免疫抑制部分原因是由于抑制細(xì)胞毒性細(xì)胞和單核細(xì)胞活性，前列腺素的釋放增加，促炎和抗炎細(xì)胞因子和類(lèi)二十烷酮濃度的改變，以及抑制T 細(xì)胞活性增加。導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染更敏感，減少細(xì)胞腫瘤防御，加強(qiáng)對(duì)輸血抗原的同種異體免疫[28]。

4.心血管手術(shù)血液管理展望

為了減少心臟手術(shù)中異體輸血，現(xiàn)階段血管管理研究包括：術(shù)前促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用、自體血液儲(chǔ)備、血液回收和血液稀釋、抗纖溶藥物、局部止血?jiǎng)┑氖褂谩⒁约叭嫉?。此外，針?duì)不同手術(shù)輸血的預(yù)測(cè)亦是一種發(fā)展方向。

(1)心血管手術(shù)中的血液分離技術(shù)：現(xiàn)代血細(xì)胞分離技術(shù)開(kāi)始于20 世紀(jì)初，最大優(yōu)點(diǎn)在于僅提取血液中特定成分，并將其他成分無(wú)損保留并完全回輸給患者。血細(xì)胞分離技術(shù)原理是通過(guò)離心機(jī)進(jìn)行分離，將血液中的各種成分進(jìn)行分離，可以“獲取”或“去除”相應(yīng)血液成分，從而達(dá)到“采集”或“治療”相應(yīng)疾病的功能[29]。

其中，自體血小板分離技術(shù)(autologous plateletpheresis，APP)是在麻醉誘導(dǎo)前后采集患者的全血，然后通過(guò)自體血液回收儀器將血液分離成貧血小板血漿、富血小板血漿和濃縮紅細(xì)胞三部分，根據(jù)術(shù)中需求分別回輸給患者[30]。因其相對(duì)其他血液保護(hù)措施更能減少體外循環(huán)中血小板的破壞而被廣泛關(guān)注。系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)[31]，接受APP 治療的患者，術(shù)中異體血小板和血漿的輸注風(fēng)險(xiǎn)降低。在大血管手術(shù)中使用APP 能減少異體血的使用，改善患者凝血功能和全身炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后早期肺功能不全的發(fā)生率，縮短拔管時(shí)間，促進(jìn)胸骨傷口的愈合。但是，使用 APP 也可能導(dǎo)致低血壓和心律失常，需要麻醉醫(yī)師和技術(shù)操作者密切配合，目前該項(xiàng)技術(shù)遠(yuǎn)期臨床效果研究還比較少。

(2)輸血預(yù)測(cè)模型：心臟手術(shù)輸血的預(yù)測(cè)研究早期多數(shù)選擇在CABG 手術(shù)患者中進(jìn)行，識(shí)別在選擇性CABG 術(shù)中需要輸血風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別高的患者，有助于使臨床治療過(guò)程中更有針對(duì)性地使用血液保護(hù)方式，這將最大限度地發(fā)揮其作用。

Karkouti 等[32]收集1 007 例初次行CABG 手術(shù)患者建立輸血預(yù)測(cè)模型中，預(yù)測(cè)模型變量包括術(shù)前血紅蛋白、體質(zhì)量、年齡、性別及總的輸血率在29.4%，外部驗(yàn)證的靈敏度82.1%，特異度 63.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 56.5%，陰性預(yù)測(cè)值86%，結(jié)論得出術(shù)前HGB 含量、體質(zhì)量與輸血風(fēng)險(xiǎn)成反比，年齡與輸血風(fēng)險(xiǎn)成反比，女性輸血風(fēng)險(xiǎn)高于男性。2010年，Welsby 等[33]建立的關(guān)于CABG 手術(shù)中輸血預(yù)測(cè)的模型中，將5 887 例患者納入分析，該模型，排除了交互項(xiàng)，將年齡、性別、LVEF、術(shù)前血清肌酐水平、Hct 和體質(zhì)量確定為最終預(yù)測(cè)性指標(biāo)，預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率達(dá)到21%，并且使意外輸血比率降低了49%。并且研究中發(fā)現(xiàn)，輸血策略的嚴(yán)格與否可能對(duì)模型的準(zhǔn)確度有一定的影響。由于之前大多數(shù)關(guān)于輸血預(yù)測(cè)模型都是單中心研究，Goudie 等[34]進(jìn)行了多中心的多種心血管手術(shù)類(lèi)型的研究，建立了兩種類(lèi)型預(yù)測(cè)模型，一是適用于任意紅細(xì)胞輸注量，另一種是用于＞4 個(gè)U 紅細(xì)胞輸注的預(yù)測(cè)，彌補(bǔ)了單中心研究適用度低，以及其他干擾因素所造成的結(jié)果偏移，最終確立的兩個(gè)模型的預(yù)測(cè)符合度中等，相比較而言，預(yù)測(cè)大量輸血時(shí)的模型準(zhǔn)確度更高。

對(duì)于心血管手術(shù)預(yù)測(cè)的模型受限于預(yù)測(cè)變量的可靠性，隨訪(fǎng)時(shí)間的定義，是否外部驗(yàn)證，以及對(duì)不同心臟手術(shù)類(lèi)型是限制這些評(píng)分系統(tǒng)實(shí)際適用性的主要因素。隨著跨學(xué)科技術(shù)的發(fā)展，人工智能與云數(shù)據(jù)的日漸成熟，有希望借助多學(xué)科的發(fā)展提高此類(lèi)模型的實(shí)用性。

5.結(jié)論

綜上所述，盡管不同類(lèi)型心血管手術(shù)的研究中，血液管理方式上存在一些差異，但仍然可以看出，臨床需要結(jié)合患者自身病情做出不同選擇。隨著心血管手術(shù)血液管理研究的深入，技術(shù)的革新，圍術(shù)期血液管理的方式將更加細(xì)致準(zhǔn)確，更加完善，為心血管手術(shù)的患者創(chuàng)造更加良好的預(yù)后。