秦曉華 綜述,涂衛(wèi)平 審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院腎內科，南昌 330006)

血管鈣化(vascular calcification，VC)是導致人體大血管及小血管功能紊亂的常見原因之一，其主要特點是鈣鹽沿著血管壁沉積[1]。這種沉積是由鈣鹽和磷酸鹽以羥基磷灰石晶體的形式構成，而羥基磷灰石晶體正是機體骨組織的主要成分[1]。鈣鹽及磷酸鹽的此種鈣化作用是人體骨組織生長發(fā)育所必需的，當骨組織以外的組織發(fā)生此種鈣化作用時往往被認為是病理性的[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者常合并VC形成[3]。在早期腎功能不全患者中，VC發(fā)生率是正常人3～4倍，且隨著CKD進展，VC發(fā)生率越高[4]。不僅如此，在CKD患者中，VC還與心血管事件，如心肌肥厚、心肌梗死、心律失常及卒中等顯著相關[5-6]。在CKD患者中，補充維生素D不僅可顯著緩解腎小球濾過率下降，還可保護血管內皮細胞[7]。然而，部分研究認為，高維生素D血癥與VC形成呈正相關[8]。因此，闡明維生素D在VC發(fā)生機制中的作用對于預防CKD患者心血管事件發(fā)生，降低CKD患者病死率可能起著重要作用。

1 維生素D的代謝

維生素D是機體最重要的類固醇激素之一，其最重要的作用是通過鈣磷代謝參與礦物質穩(wěn)態(tài)調節(jié)及骨骼形成。正因如此，維生素D的缺乏常與骨-礦物質代謝紊亂有關[9]。

人體維生素D主要通過紫外線的作用內源性產生，小部分從食物中獲取[10]。其非活性前體，維生素D3，是由肝臟中細胞色素P450經過25-羥基化作用生成骨化二醇[25(OH)D]而來。骨化二醇與循環(huán)中的維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)綁定后經過另外一種細胞色素P450酶及腎臟中的1α-羥化酶的催化形成有活性的維生素D代謝物骨化三醇[1,25-2羥基維生素D3，1,25(OH)2D3]。最終骨化三醇通過維生素D受體發(fā)揮作用[10]。

腎臟中活性維生素D的產生主要受1α-羥化酶活性，如甲狀旁腺激素(PTH)及成纖維細胞生長因子3的調節(jié)[11]。25(OH)D主要是在1-α羥化酶作用下轉化成1,25(OH)2D[10]。其中小部分在α-羥化酶的作用下轉化成水溶性的非活性代謝物24,25-二羥D[24,25(OH)2D]，被排泄到膽汁中。最后一步主要是在甲狀旁腺激素的作用下完成的，血清中的磷酸鹽及1,25(OH)2D可抑制此過程[11]。

2 維生素D參與CKD患者VC形成的可能機制

維生素D在CKD患者VC形成中的作用仍未被完全闡明。研究報道，循環(huán)中維生素D過高與廣泛的組織鈣化呈正相關[8]。然而，另有文獻報道，長期補充維生素D可防止VC的產生[12]。因此，循環(huán)系統(tǒng)中維生素D水平過高或過低可能均會導致VC的進一步加重。

3 高維生素D血癥與VC

循環(huán)系統(tǒng)中維生素D水平過高與VC呈正相關[8]。在動物性實驗中觀察到維生素D導致的VC常伴隨有血清鈣鹽、磷酸鹽及鈣磷水平的上升，這意味著生理劑量的維生素D可通過促進游離鈣鹽及磷酸鹽水平提高而促進血管骨生成及礦物質化，進而導致VC形成[13]。此外，骨化三醇作為維生素D的活性形式，可通過維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)以劑量依賴性方式直接介導血管內皮細胞礦物質化[14]。這種VDR介導礦物質化的機制可能與堿性磷酸酶活性及NF-κB受體激活增加，以及PTH相關肽表達水平下降有關[14]。金屬蛋白酶(metalloproteinases，MMPS)是血管鈣化的啟動蛋白[15]。實驗報道，在用骨化三醇飼養(yǎng)的小鼠脛骨軟骨-成骨細胞連接處檢測到MMPS表達升高，因此維生素D可通過促進MMPS表達介導VC形成[15]。值得注意的是，目前在動物實驗中研究高維生素D血癥導致VC形成的機制主要與血清鈣鹽及磷酸鹽有關，因此仍需探索高維生素D血癥介導VC形成的其他分子機制[16-17]。

4 低維生素D血癥與VC

大量研究顯示，維生素D缺乏或低維生素D血癥是真正導致血管鈣化加重的主要原因[12,18]。在尿毒癥大鼠模型中，盡管血清鈣鹽及骨化三醇較低，但仍檢測到了主動脈及軟組織的鈣化，且血清鈣鹽及骨化三醇水平與血清PTH及無機磷酸鹽水平無關[18]。不僅如此，在野生型及低密度脂蛋白受體敲除的小鼠中，維生素D攝入不足可增強主動脈鈣化[19-20]。因此，維生素D在VC中起血管保護作用，其機制可能與炎癥依賴性鈣化有關[21]。

臨床數(shù)據(jù)及動物實驗均報道動脈鈣化與促炎癥因子，如腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor alpha，TNF-α)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6等有關[21-22]。在人類血管平滑肌細胞中，高濃度磷酸鹽可通過誘導TNF-α表達升高導致VC[23]。不僅如此，已有文獻報道炎癥可通過促進礦物質吸收及成骨細胞活性介導血管細胞礦物質化[24]。生理劑量的維生素D可通過調節(jié)炎癥抑制鈣化，而維生素D缺乏則會導致促炎性因子活性增強，隨后介導鈣化[25]。在低密度脂蛋白受體敲除的小鼠中，當維生素D攝入不足時，TNF-α表達水平顯著升高，同時伴有成骨因子表達水平的上調，以及動脈鈣化[19]。不僅如此，補充骨化三醇或維生素D類似物馬沙骨化醇后，小鼠血管平滑肌細胞中TNF-α水平表達下降，同時抑制了血管平滑肌細胞的礦物質化[20]。維生素D缺乏導致的炎癥誘導性血管鈣化的機制可能與炎癥因子介導內皮細胞應激及功能紊亂有關，此過程可能是VC發(fā)生的主要原因[7]。維生素D在維持內皮組織完整性中起著重要作用，其缺乏會導致炎癥因子表達上調，氧化應激的激活及細胞黏附性的增加，從而導致VC[26]。

在血管內皮細胞中，RUNX2信號途徑是直接促進成骨細胞分化的主要信號轉導途徑之一[27]。維生素D導致VC形成的機制除了與炎癥介導血管內皮細胞功能紊亂有關外，還與其可抑制RUNX2信號途徑有關[27]。此外，骨化三醇及維生素D類似物還可通過減少促鈣化因子，如基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及血管內皮生長因子表達抑制VC形成[28-29]。

5 結 論

VC是一種退行性血管疾病，其主要影響大動脈的主要分支，并導致嚴重的心血管疾病及增加病死率。CKD患者組織鈣化的主要特點不僅僅是礦物質的沉積，也有骨組織成分的參與，這意味著在VC形成過程中同時有成骨細胞激活的病理過程[2]。目前，關于維生素D在CKD患者VC形成中的作用仍未知。導致VC形成的機制主要與鈣鹽及維生素D調節(jié)障礙有關，維生素D可通過促進血管平滑肌細胞鈣鹽沉積、炎癥因子產生、成骨細胞分化及礦物質化介導CKD患者VC形成。目前認為，高維生素D血癥及低維生素D血癥均會通過復雜的機制導致CKD患者VC形成，這意味著維生素D在VC形成中起著雙重作用。盡管關于維生素D在CKD患者VC形成中的具體分子機制還未被闡明，了解維生素D水平變化是如何影響CKD患者VC發(fā)生、發(fā)展可為治療VC提供新的策略。然而，仍需更多臨床及實驗性研究來闡明維生素D在促進CKD患者VC形成中的具體機制。