陳麗，郝麗娟

(重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科，重慶 401147)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種非常常見的疾病，也是女性中常見的一種內(nèi)分泌代謝紊亂疾病。據(jù)報道，其在育齡期婦女中的發(fā)病率從5%～20%不等[1-3]。以高雄激素血癥(或高雄臨床表現(xiàn))、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、肥胖、胰島素抵抗(IR)、不孕為主要臨床表現(xiàn)。

盡管傳統(tǒng)觀念認(rèn)為PCOS是一種影響生殖健康的疾病，但自從20世紀(jì)初以來出現(xiàn)的證據(jù)表明，PCOS使婦女患心血管和代謝障礙的風(fēng)險增加，這也使其成為影響婦女人生各個階段、且涉及多學(xué)科的重要健康問題。多倫多大學(xué)學(xué)者在2013年將該病癥命名為“代謝生殖綜合征”[4]。目前，關(guān)于PCOS的病因及發(fā)病機制尚不明確，國際上亦存在多種PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)最新PCOS指南，仍建議采用2003年的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥或臨床表現(xiàn)為主要診斷指標(biāo)。大量實驗研究及臨床病例已證實，PCOS不僅是一種卵巢功能異常為主的婦科內(nèi)分泌性疾病，更是一種涉及肥胖、IR及糖脂代謝相關(guān)的全身代謝性疾病。但肥胖、IR及代謝綜合征(MS)卻未被納入PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。故在臨床工作中，部分專業(yè)婦科內(nèi)分泌醫(yī)師及大部分普通婦科醫(yī)師，在診斷及治療PCOS中可能存在一定的片面性及單一性。本文總結(jié)分析肥胖相關(guān)的脂代謝異常與PCOS的發(fā)病關(guān)系，為PCOS的篩查、診斷、治療及預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥(特別是代謝綜合征相關(guān)疾病)提供臨床指導(dǎo)意義。

一、PCOS患者肥胖及脂代謝特點

1.PCOS與肥胖：脂肪的過度聚集是MS的中心環(huán)節(jié)，更是PCOS女性出現(xiàn)代謝紊亂的主要原因。據(jù)報道，超過50%PCOS患者肥胖或超重[5]，不同人群的PCOS，其肥胖率不同，從1%～100%不等[6]，主要表現(xiàn)為中心性肥胖，其發(fā)生糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦血管病的危險性均較周圍型肥胖者高，在MS中扮演了極其重要的角色[7]?，F(xiàn)代青少年肥胖問題日益顯著，PCOS患者更甚。土耳其學(xué)者將77名青春期PCOS患者作為研究對象，將其分為月經(jīng)稀發(fā)(O)和臨床和/或生化高雄激素血癥(HA)(n=38)，非PCOS和O+HA與PCOS(n=39)，結(jié)果表明，肥胖指標(biāo)-體重指數(shù)(BMI)可能是PCOS患者代謝異常的獨立危險因素，并可能影響青少年P(guān)COS的發(fā)生發(fā)展過程[8]。

2.PCOS患者IR與脂代謝：IR系PCOS另一重要臨床特征，亦未被納入作為PCOS的診斷指標(biāo)。大樣本研究顯示，約50%～80% 的PCOS患者合并IR[1]，IR更是脂代謝紊亂、糖代謝異?；?型糖尿病(T2DM)以及心血管疾病發(fā)生發(fā)展的最重要和最根本的原因[9-10]。而脂代謝紊亂對細(xì)胞具有脂毒性作用，會引起或加重IR。據(jù)報道，PCOS患者由于IR或高胰島素血癥導(dǎo)致糖代謝異常，使其發(fā)生T2DM的風(fēng)險是非PCOS的5～7倍[11]，肥胖加劇這一差異。PCOS患者體內(nèi)脂肪酸增加較非IR的PCOS的婦女體內(nèi)的脂肪酸增加更明顯，表示PCOS的IR與脂質(zhì)異常成正相關(guān)[12]?？梢?，PCOS患者的糖脂代謝紊亂相互影響，形成惡性循環(huán)。

3.PCOS與脂代謝異常：據(jù)報道，PCOS發(fā)生MS是普通人群的2倍[13]。脂代謝異?？赡苁荘COS患者體內(nèi)最常見的代謝紊亂[14]，主要表現(xiàn)為甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高及高密度脂蛋白(HDL)的降低，而這些因素已被證實系心血管疾病的風(fēng)險因素。由于人種及生活環(huán)境及方式的不同，PCOS 患者脂代謝異常的發(fā)病率報道不一，國內(nèi)學(xué)者報道，PCOS 患者的脂質(zhì)代謝異常發(fā)生率高達(dá)48.3%[15]；而國外研究報道，PCOS伴IR患者中，約65%～81%存在脂代謝紊亂[16]。印度學(xué)者曾報道，青少年P(guān)COS患者的脂代謝異常率甚至高達(dá)90.2%[17]。臨床上亦不難發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS患者的脂代謝指標(biāo)異常較非肥胖型更常見。同時，最新研究數(shù)據(jù)也表明，腹圍增加、HDL降低是PCOS患者代謝異常最主要的兩項指標(biāo)[18]。最近一項關(guān)于PCOS脂基因組學(xué)的小型隊列研究表明，與健康婦女相比，瘦型及肥胖型PCOS婦女都存在磷脂酰膽堿、游離脂肪酸(FFA)和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常，這一結(jié)果在后來的PCOS大鼠模型上被進一步證實[19]。2017年首都醫(yī)科大學(xué)的學(xué)者通過對PCOS患者按照稀發(fā)排卵或無排卵(O)、高雄激素血癥或高雄臨床表現(xiàn)(HA)、卵巢多囊樣改變(P)等進行不同組合分為四個亞組，分別比較分析其體重指數(shù)、血生化水平、IR水平及脂代謝指標(biāo)等，該研究得出，不同分型所反映的脂代謝指標(biāo)有所不同，其中，O+HA+P組PCOS患者(典型PCOS)的脂代謝指標(biāo)TC、TG、LDL-C均為最高，異常程度最重，而健康對照組各項指標(biāo)均相對較低[20]。而單純HA組存在更嚴(yán)重的糖代謝紊亂。由此可見，典型的PCOS患者的肥胖及脂代謝紊亂最為嚴(yán)重，在臨床上應(yīng)該更關(guān)注其體重的控制及降脂治療。對潛在脂代謝紊亂的月經(jīng)異常及不孕患者，臨床醫(yī)生需排除PCOS的可能，而對已經(jīng)確診的PCOS的患者，更要預(yù)防脂代謝紊亂的發(fā)生及積極治療存在的脂代謝紊亂問題。

二、肥胖、脂代謝異常對PCOS的影響機制

1.肥胖、脂代謝異常對PCOS IR的影響：脂肪細(xì)胞不僅是重要的能量儲存單位，更是重要的內(nèi)分泌細(xì)胞。其分泌的脂肪因子、細(xì)胞因子等可參與體內(nèi)的代謝、內(nèi)分泌、生殖及免疫功能等調(diào)節(jié)[21]。這些因子能促使機體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，干擾胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化和代謝，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，從而導(dǎo)致IR的發(fā)生[22]。PCOS患者脂肪細(xì)胞對胰島素刺激葡萄糖利用的敏感性和反應(yīng)性均較非PCOS者下降[23]，主要表現(xiàn)為葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)表達(dá)下降，從而使得葡萄糖轉(zhuǎn)換率降低[24]。此外，PCOS患者的脂肪細(xì)胞顯示存在明顯的脂解現(xiàn)象，其抗胰島素作用的可能機制是其內(nèi)存在胰島素受體酪氨酸磷酸化的缺陷。

脂質(zhì)的代謝失常對細(xì)胞具有脂毒性作用，異常升高的血漿TG和游離脂肪酸(FFA)會引起或加重IR，其中FFA升高是IR的獨立致病因素，它們相互影響，形成惡性循環(huán)。一方面，肥胖者脂肪細(xì)胞內(nèi)的TG不斷水解，打破正常的代謝平衡，進而使血漿內(nèi)FFA的含量異常升高。另一方面，肥胖病人體內(nèi)脂肪逐漸累積于內(nèi)臟脂肪組織、肝臟及造血系統(tǒng)，并通常伴隨著脂肪細(xì)胞的膨大和脂肪組織內(nèi)部炎癥反應(yīng)[25-26]。此時，脂肪細(xì)胞加劇脂解和分泌FFA進入血液循環(huán)系統(tǒng)從而導(dǎo)致肝內(nèi)和外周組織脂肪沉積，脂肪酸濃度進一步升高。高濃度的FFA在肝臟及骨骼肌細(xì)胞內(nèi)形成極大的代謝壓力，使體內(nèi)與胰島素分泌相關(guān)的鉀離子三磷酸腺苷通道損傷，引起胰島素分泌功能的缺陷，導(dǎo)致外周發(fā)生IR甚至T2DM[27]。同時，血清FFA通過抑制骨骼肌內(nèi)糖原合成酶的活性，抑制肌糖原的合成，促進糖異生等，導(dǎo)致血清中葡萄糖水平增加，加重IR[28]。據(jù)2016年的一項隨機對照實驗顯示，降低FFA對肥胖者胰島素敏感性的改善有著長遠(yuǎn)意義[29]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，臨床上已廣泛用于糖尿病的治療及改善PCOS的IR。經(jīng)證實，二甲雙胍能明顯降低高胰島素血癥及2型糖尿病患者的血漿FFA[30-31]。可見，通過防止肥胖的發(fā)生及降低體內(nèi)FFA濃度對預(yù)防及治療PCOS的發(fā)生至關(guān)重要，生活方式改變及體重控制無疑是治療PCOS的首要原則。FFA能影響基因表達(dá)，最終對代謝、細(xì)胞生長及分裂產(chǎn)生重要影響[32]，可作為臨床上預(yù)測及監(jiān)測脂代謝紊亂的重要生物學(xué)指標(biāo)。

2.肥胖、脂代謝異常對PCOS高雄激素血癥的影響：高雄激素血癥或臨床表現(xiàn)是診斷PCOS的主要指標(biāo)之一。在女性體內(nèi)，雄激素主要由腎上腺皮質(zhì)和卵巢合成分泌，少部分來自于外周的轉(zhuǎn)換。當(dāng)肥胖者體內(nèi)存在脂代謝紊亂時，雄激素合成前體物質(zhì)膽固醇在17α-羥化酶和17，20-裂解酶的作用下生成大量的雄激素，雄激素在外周脂肪組織轉(zhuǎn)化為雌酮，并與卵泡分泌物的雌二醇共同作用于下丘腦及垂體，使得無周期性的LH過多分泌，導(dǎo)致 LH/FSH 比例失衡及缺乏周期性，使卵泡發(fā)育異常，最后導(dǎo)致卵巢多囊樣改變[33]。其次，過多的雄激素同時又加劇了IR，進一步導(dǎo)致糖脂代謝的紊亂[34]。故高雄激素血癥、IR及糖脂代謝紊亂之間互為因果，形成惡性循環(huán)，促使PCOS的發(fā)生發(fā)展。

3.脂代謝異常對PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響：心血管疾病系PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，脂代謝異常使其發(fā)病風(fēng)險明顯增加，嚴(yán)重威脅著PCOS患者的生命和健康?，F(xiàn)認(rèn)為，PCOS 患者脂代謝紊亂是心血管疾病的獨立危險因子。高脂血癥患者血中的TG在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的作用下逐步被轉(zhuǎn)運到極低密度脂蛋白(VLDL) 和乳糜微粒(CM) 中，躲避體內(nèi)對脂質(zhì)的正常清除，使循環(huán)中LDL水平異常升高[35]。而高水平的LDL及膽固醇是形成動脈粥樣硬化斑塊的主要物質(zhì)，導(dǎo)致血管粥樣硬化，這是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)[36]。故早期改善脂代謝異常對預(yù)防PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥有重要意義。

此外，最新研究表明，脂聯(lián)素是一種抗炎性脂肪因子，具有胰島素增敏的作用，其表達(dá)水平的降低與IR的發(fā)生密切相關(guān)[37]。據(jù)報道，脂聯(lián)素含量目前發(fā)現(xiàn)在IR中下降。脂聯(lián)素刺激PCOS大鼠的胰腺β細(xì)胞增生，改善代謝水平。為臨床上治療及預(yù)防PCOS提供新思路。

綜上所述，PCOS作為生殖內(nèi)分泌的常見疾病，且肥胖型PCOS較為常見，嚴(yán)重影響育齡女性的身心健康，且遠(yuǎn)期并發(fā)癥多。而肥胖特別是腹型肥胖是多種代謝性疾病的危險因素之一，脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分泌大量脂肪因子、炎癥因子、FFA等。而這些因子能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激作用、凋亡和炎癥作用促使PCOS IR抗的發(fā)生發(fā)展。隨后，IR使胰島素作用的靶器官對葡萄糖的利用發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致高血糖，糖異生減少，脂肪量增加，進一步加重腹部脂肪聚集，形成惡性循環(huán)。

目前，對于PCOS病理生理的確切機制尚不明確，需要大量研究加以證實。但是，PCOS患者的脂細(xì)胞存在顯著的促炎性特征，可誘發(fā)IR及代謝紊亂的發(fā)展。闡明PCOS脂細(xì)胞功能異常所致的脂代謝紊亂機制是未來研究發(fā)展的方向。加強對肥胖病人的早期預(yù)防，包括生活方式調(diào)節(jié)及改善飲食結(jié)構(gòu)，加上藥物治療，對于改善PCOS的預(yù)后及提高生活質(zhì)量有著良好的前景。