姚麗，樊嘉欣，陳婉瑩，張茹，高震，王虎清，吳海琴

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710004)

Vogt-小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKHS)是一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性肉芽腫性炎癥性疾病，由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)，以黑色素細(xì)胞為靶向抗原(可能是酪氨酸酶)，這些抗原廣泛存在于眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)耳和皮膚中[1]。本病臨床表現(xiàn)并不典型，且發(fā)病率低，易造成誤診、漏診。本文對(duì)3例VKHS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

1.1 病例1

女性，36歲，因間斷頭痛3年，加重伴視物不清10 d，于2018年5月11日入本院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?年前出現(xiàn)頭痛，額顳部為主，呈間斷鈍痛且反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時(shí)間不等(數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí))，可自行緩解，未予特殊治療。10 d前頭痛加重，伴雙眼視物不清和雙側(cè)耳鳴。外院查頭顱MRI平掃未見(jiàn)異常。既往有高血壓病史2年。入院后查體：雙眼球結(jié)膜充血，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對(duì)光反射遲鈍，雙眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)眼震，雙眼視力下降，無(wú)視野缺損，余顱神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢肌力V級(jí)，肌張力正常，腱反射對(duì)稱活躍，四肢共濟(jì)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)檢查未見(jiàn)異常，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。心肺腹查體未見(jiàn)異常。入院后查血尿糞常規(guī)、凝血、生化、甲功、血流變、風(fēng)濕系列、自身抗體全套、血沉均未見(jiàn)異常。同型半胱氨酸30.3 μmol/L。心電圖未見(jiàn)異常。胸部CT：右肺中下葉及左肺結(jié)節(jié)，考慮陳舊病灶。腰穿腦脊液(CSF)無(wú)色透明，腦脊液壓力270 mmH2O，蛋白0.43 g/L、糖3.60 mmol/L、氯化物126.80 mmol/L，總細(xì)胞數(shù)127 ×106/L，白細(xì)胞數(shù)118×106/L，單個(gè)核細(xì)胞占99%，分葉核細(xì)胞占1%。于2018年5月16日行全腦血管造影術(shù)，造影診斷：Ⅰ型主動(dòng)脈弓；右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈交通段動(dòng)脈瘤(2 mm×2 mm)；左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈頸段夾層動(dòng)脈瘤；左側(cè)橫竇乙狀竇及頸靜脈發(fā)育不良。因動(dòng)脈瘤體積較小且未破裂，動(dòng)態(tài)觀察。按病毒性腦炎給予抗病毒、甘露醇脫水降壓、對(duì)癥止痛等治療，效果欠佳。入院第6天眼科會(huì)診：查視力：右眼：0.15，左眼：0.10；眼壓：右眼：15 mmHg，左眼：13.2 mmHg；雙眼球結(jié)膜充血，角膜可見(jiàn)角膜后沉著物(KP)，房閃(++)，瞳孔區(qū)少量滲出，虹膜粘連不明顯，雙眼晶體輕度混濁；眼底：視盤充血水腫，邊界不清，血管迂曲，黃斑水腫，視網(wǎng)膜可見(jiàn)明顯出血灶。眼科 AB型超聲：雙眼球壁回聲不均勻增厚，球壁前可見(jiàn)數(shù)個(gè)弧形強(qiáng)回聲光帶，其下為液性暗區(qū)，動(dòng)度不明顯；玻璃體腔內(nèi)可見(jiàn)少許點(diǎn)狀強(qiáng)回聲光點(diǎn)，動(dòng)度(+)。雙眼視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)：雙眼VEP振幅達(dá)峰時(shí)延長(zhǎng)。熒光素眼底血管造影(FFA)：后極部多發(fā)點(diǎn)狀熒光滲漏。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、體征及輔助檢查，診斷：VKHS。更改治療方案為靜注甲潑尼龍500 mg/d，同時(shí)輔以阿托品點(diǎn)眼散瞳及球結(jié)膜下注射地塞米松。經(jīng)上述治療，患者頭痛逐漸緩解，雙眼視力較前顯著改善出院。出院后繼續(xù)口服潑尼松治療，隨訪5個(gè)月后患者視力恢復(fù)正常，頭痛消失。

1.2 病例2

男性，42歲，因頭暈2年，加重伴視力下降1年，于2017年11月13日入我院神經(jīng)外科?；颊?年前出現(xiàn)頭暈，與體位相關(guān)，站立時(shí)明顯，平躺時(shí)減輕，伴視物旋轉(zhuǎn)及行走不穩(wěn)感，伴耳鳴。1年前勞累后上述癥狀加重，雙眼視力進(jìn)行性下降，伴雙耳聽(tīng)力下降，?？陕劶澳戆l(fā)聲。行頭顱MRI平掃+顱腦血管MRA：右側(cè)額葉缺血灶，雙側(cè)側(cè)腦室后角增寬，基底動(dòng)脈開(kāi)窗畸形。反復(fù)于多家醫(yī)院診治，癥狀無(wú)緩解。3月前來(lái)我院，門診行眼底照相:雙眼視乳頭水腫。遂以“顱內(nèi)靜脈竇狹窄”收住院。入院后查體：左眼球結(jié)膜片狀出血，右眼球結(jié)膜正常，瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼視力下降，視野無(wú)缺損，雙耳聽(tīng)力下降，余顱神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢肌力V級(jí)，肌張力正常，腱反射對(duì)稱活躍，四肢共濟(jì)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)檢查未見(jiàn)異常，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。心肺腹查體未見(jiàn)異常。入院后查血尿糞常規(guī)、凝血、肝腎功、電解質(zhì)、肝炎系列+HIV+TP、體液免疫全套、細(xì)胞因子、甲功均未見(jiàn)異常。腰穿CSF無(wú)色透明，腦脊液壓力220 mm H2O，蛋白0.50 g/L、糖2.40 mmol/L、氯化物126.80 mmol/L，總細(xì)胞數(shù)183×106/L，白細(xì)胞數(shù)42×106/L。胸片、顳骨CT、心電圖、顱腦MRV、磁共振黑血血栓成像未見(jiàn)異常。給予甘露醇脫水降壓、改善微循環(huán)等治療，并于2017年11月16日行全腦血管造影檢查未見(jiàn)異常，排除顱內(nèi)靜脈竇狹窄。因患者反復(fù)復(fù)查腰穿腦脊液壓力高，波動(dòng)在200～250 mm H2O，視乳頭水腫，于2017年11月22日行側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)。術(shù)后腦脊液壓力波動(dòng)在45～130 mm H2O，但患者視力下降仍進(jìn)行性加重。遂請(qǐng)眼科會(huì)診：查視力：右眼：0.4，左眼：0.1；眼壓：右眼：12 mmHg，左眼：15 mmHg；雙眼結(jié)膜充血，角膜內(nèi)皮細(xì)小粉末狀KP，房閃(++)，呈灰白色，虹膜紋理紊亂，雙眼晶體透明；眼底：視盤邊界模糊，盤周網(wǎng)膜水腫，靜脈迂曲擴(kuò)張，沿血管走形可見(jiàn)小片狀出血，黃斑中心反光消失，呈放射狀褶皺。FFA：后極部及視盤周圍多發(fā)點(diǎn)狀熒光滲漏。修正診斷：VKHS，給予靜脈注射地塞米松20 mg/d，患者視力及聽(tīng)力逐漸恢復(fù)，拔除側(cè)腦室-腹腔分流管后出院，出院后繼續(xù)口服潑尼松治療，隨訪6月未再?gòu)?fù)發(fā)。

1.3 病例3

男性，37歲，因頭痛伴發(fā)熱1月，加重5 d于2017年3月19日入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，呈持續(xù)性悶痛，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱CT檢查未見(jiàn)異常，血常規(guī)：白細(xì)胞14×109/L，中性粒細(xì)胞比77.2%，治療癥狀無(wú)緩解。5 d前頭痛加重，伴胡言亂語(yǔ)，行為異常。行頭顱CT：輕度腦積水。入院后查體：T 38.7 ℃，嗜睡，高級(jí)智能減退，言語(yǔ)流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)眼震，雙眼視力正常，無(wú)視野缺損，余顱神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢肌力V級(jí)，肌張力正常，腱反射對(duì)稱活躍，四肢共濟(jì)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)檢查未見(jiàn)異常，病理征陰性，頸抵抗，頦下3橫指，克氏征陽(yáng)性，布氏征陰性。心肺腹查體未見(jiàn)異常。入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞18×109/L，中性粒細(xì)胞85.1%。血沉40 mm/h，尿糞常規(guī)、凝血、生化、甲功、自身抗體全套均未見(jiàn)異常。心電圖及胸部CT未見(jiàn)異常。顱腦MRI平掃：右額葉局灶性異常信號(hào)，輕度腦積水。顱腦MRI增強(qiáng)未見(jiàn)異常。腰穿CSF無(wú)色透明，腦脊液壓力210 mm H2O，蛋白0.33 g/L、糖3.0 mmol/L、氯化物117.90 mmol/L，總細(xì)胞數(shù)105×106/L，白細(xì)胞數(shù)6×106/L，TORCH全套、墨汁染色及抗酸染色檢測(cè)陰性。初步診斷為病毒性腦炎，給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、脫水降壓等治療后頭痛稍有緩解。入院第5天患者訴雙眼視物模糊，伴雙側(cè)耳鳴，右側(cè)重于左側(cè)。請(qǐng)眼科會(huì)診，查視力無(wú)法配合，眼壓：右眼：17 mmHg，左眼：15 mmHg；雙眼眼瞼、球結(jié)膜充血，角膜可見(jiàn)KP，觸內(nèi)皮皺褶，閃輝(++)，可見(jiàn)大量房水，雙側(cè)瞳孔小，直接2 mm，對(duì)光反射靈敏，虹膜紋理不清、腫脹，虹膜后粘連，雙眼晶體混濁；眼底：視盤充血，視乳頭水腫，邊界不清，動(dòng)靜脈比為2∶3，有少量灶狀出血點(diǎn)。FFA：后極部多發(fā)點(diǎn)狀熒光滲漏。修正診斷：VKHS，加用地塞米松20 mg/d，2周后癥狀消失，出院后囑繼續(xù)口服潑尼松治療，隨訪6個(gè)月未再?gòu)?fù)發(fā)。

2 討論

Vogt和Koyanagi先后于1906年和1929年報(bào)道了伴有腦炎、聽(tīng)力損害、脫發(fā)、白癜風(fēng)的雙眼前葡萄膜炎病例，Harada于1926年報(bào)道了1例伴滲出性視網(wǎng)膜脫離及腦脊液淋巴細(xì)胞增多的后葡萄膜炎病例。此后研究發(fā)現(xiàn)這兩種病例系同一系統(tǒng)，兩者間無(wú)截然界線，常同時(shí)發(fā)生，區(qū)別在于以前葡萄膜炎為主者稱Vogt-小柳病，以后葡萄膜炎為主者稱原田病，故將其統(tǒng)一命名為Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome，即Vogt-小柳原田綜合征(VKHS)。

VKHS的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全清楚。普遍認(rèn)為本病是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的主要攻擊黑色素細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，病毒感染為本病的觸發(fā)機(jī)制[1]。有學(xué)者[2-3]報(bào)道VKHS在攜帶HLA-DRB1*0405和HLA-DR4等位基因的個(gè)體中遺傳易感性增加。VKHS在亞洲人、西班牙裔、印第安人、美洲土著人和地中海裔人中更為普遍，占葡萄膜炎病例的7%～22%，而在白種人、非洲人和土耳其人后裔中并不常見(jiàn)，僅占葡萄膜炎病例的1%～3%[4]。VKHS女性發(fā)病率約為男性的兩倍，大多數(shù)患者年齡在20～50歲，可在任何年齡出現(xiàn)[5]。目前VKHS診斷尚無(wú)特異性標(biāo)準(zhǔn)，通用標(biāo)準(zhǔn)為2007年由Rao等[6]提出的VKHS修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)病前無(wú)眼外傷或眼手術(shù)史；(2)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查排除了其他病因?qū)е碌钠咸涯ぱ祝?3)累及雙眼并具有VKHS的急性或慢性期表現(xiàn)；(4)有神經(jīng)、耳部癥狀或CSF細(xì)胞增多；(5)皮膚、毛發(fā)改變。VKHS的正確診斷必須嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)FA、光學(xué)相干斷層掃描、眼底照相等有助于本病診斷[7]。以上5項(xiàng)均有為完全性VKHS；神經(jīng)、耳或皮膚、毛發(fā)改變中，1～4項(xiàng)為不完全性VKHS；只有VKHS特定眼部表現(xiàn)的為可能VKHS。臨床上常見(jiàn)的為不完全性VKHS。本文中3例患者只具備1～4項(xiàng)表現(xiàn)，均為不完全性VKHS。

VKHS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)率可高達(dá)83.3%[8]，頭痛，假性腦膜炎及腦脊液細(xì)胞增多在疾病早期很常見(jiàn)[9]，也可出現(xiàn)耳聾、眩暈、偏癱等腦實(shí)質(zhì)病變，脊髓損害及顱內(nèi)脫髓鞘性改變[10-11]。本病早期癥狀缺乏特異性，且特有的眼部癥狀和臨床演變存在個(gè)體差異，容易造成誤診和漏診。Shoughy等[12]回顧性分析在眼科中心就診的76例VKHS，早期誤診率為9.2%，而國(guó)內(nèi)黃玉琴等[13]早期報(bào)道的誤診率則高達(dá)80%。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先于眼部癥狀出現(xiàn)或表現(xiàn)更為突出時(shí)，患者首先選擇在神經(jīng)?？凭驮\，由于該病發(fā)病率低且神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足，其誤診率可能更高[1]，容易被誤診為病毒性腦炎或卒中等[9-10]。近期Algahtani等[14]報(bào)道1名VKHS患者因視覺(jué)癥狀和MRI異常被誤診為多發(fā)性硬化。本文中病例1和病例3均以頭痛為首發(fā)癥狀，腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，眼部癥狀表現(xiàn)不典型或出現(xiàn)滯后，故在發(fā)病早期未考慮到VKHS，被誤診為病毒性腦炎；病例2以頭暈、視力下降為主要表現(xiàn)，早期被誤診為顱內(nèi)靜脈竇狹窄，行多項(xiàng)檢查排除診斷，并行側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)，最終眼科會(huì)診后得以確診VKHS。因此，作為神經(jīng)科醫(yī)生，在臨床中遇到頭痛、視力減退的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，注重眼科查體，考慮到VKHS的可能，避免漏診、誤診。

VKHS的治療除一般對(duì)癥治療外，糖皮質(zhì)激素是VKHS初發(fā)者的一線藥物，宜早期、足量、足療程應(yīng)用，治療時(shí)間半年以上，對(duì)復(fù)發(fā)病例，應(yīng)與其他非激素藥物聯(lián)用可達(dá)到更好的治療效果[15]。本病易反復(fù)發(fā)作，預(yù)后依賴于及時(shí)準(zhǔn)確的診斷及治療[16]，若早期用藥不及時(shí)或不正確，會(huì)導(dǎo)致不同程度的視力下降，甚至失明。大部分患者聽(tīng)力減退是暫時(shí)性的，一般恢復(fù)較好。但皮膚損害則可長(zhǎng)期存在，尤其是存在廣泛的脫色素現(xiàn)象，較難恢復(fù)。文中3例患者均選擇糖皮質(zhì)激素治療后緩慢減量的治療方法，取得良好療效和預(yù)后。

綜上所述，在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變合并視力、聽(tīng)力及皮膚損害時(shí)不應(yīng)忽視VKHS的可能，對(duì)可疑患者盡早行熒光素眼底血管造影，一旦確診，早期規(guī)范使用激素治療，改善癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生。