楊一華，黃國寧，孫海翔，范立青，馮云，沈浣，劉平，盧文紅，張?jiān)粕?，王秀霞，張松英，黃學(xué)鋒，伍瓊芳，全松，周從容，師娟子，孫瑩璞，覃愛平

(中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會第四屆委員會)

背 景

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將不孕癥(Infertility)定義為有規(guī)律性生活、未采取任何避孕措施至少1年仍未受孕。不孕癥的發(fā)生受許多因素影響，直接的因素有男方因素、排卵因素、輸卵管因素等。經(jīng)過不孕癥常規(guī)診斷評估后仍無法確定不孕病因的不孕狀態(tài)，稱為不明原因不孕癥(Unexplained infertility，UI)，約占不孕癥的10%～30%。UI是診斷性術(shù)語，其診斷依賴于各種檢查的范圍和精確度。由于人類生殖過程醫(yī)學(xué)認(rèn)識和檢查手段的局限，目前對生育功能所有潛在的影響因素進(jìn)行精確評估是困難的。不精確的診斷方法實(shí)際上增加了臨床診療困惑：是否對不孕夫婦進(jìn)行更多的篩查來探索不孕癥潛在因素？是否干預(yù)潛在影響因素一定會改善生育機(jī)會？不規(guī)范擴(kuò)大不孕癥評估檢查范圍和過度治療勢必增加了診療成本和患者負(fù)擔(dān)。因此，亟需我國生殖醫(yī)學(xué)界制訂UI診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療策略的共識指導(dǎo)臨床。國內(nèi)尚無關(guān)于UI診斷與治療的專家共識和臨床指南，為進(jìn)一步規(guī)范我國UI的診斷與治療，中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會(CSRM)組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂本共識。

本共識的制訂過程參考了美國生殖醫(yī)學(xué)會(ASRM)、歐洲人類生殖和胚胎學(xué)學(xué)會(ESHRE)、英國國家健康與臨床優(yōu)選研究所(NICE)等國際協(xié)會、組織的相關(guān)指南或共識，也結(jié)合了最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)本共識的制訂還充分考慮了我國不孕癥發(fā)病與診治的具體國情。本共識旨在用于臨床醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)和臨床工作指導(dǎo)，幫助醫(yī)師充分了解UI的臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)，并做出合理的診療策略。

方 法

本專家共識的設(shè)計(jì)與制訂過程參考了2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》，及2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的“制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序”，參照牛津循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)分級水平及推薦依據(jù)，對目前的治療方法進(jìn)行歸納總結(jié)，并結(jié)合我國的具體臨床實(shí)踐，通過廣泛征求專家意見而形成共識。隨著臨床診療方法的提高和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的完善，本共識也將不斷修訂更新。

一、共識發(fā)起和支持單位

本共識由中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會發(fā)起和組織，由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心負(fù)責(zé)主持編寫。

二、共識注冊與計(jì)劃書撰寫

本專家共識已在實(shí)踐指南注冊平臺(Global Practice Guidelines Registry Platform，http：∥www.guidelines-registry.cn)國內(nèi)版進(jìn)行注冊(注冊號：IPGRP-2017CN037)。讀者可聯(lián)系該注冊平臺索要計(jì)劃書。

三、共識范圍

該專家共識擬定題目為“不明原因不孕癥診斷與治療中國專家共識”。該共識適用于不孕癥診治的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。共識的使用人群為實(shí)施不孕癥診治的醫(yī)務(wù)工作者(包括臨床醫(yī)師、臨床藥師和護(hù)師)。共識的目標(biāo)人群為不明原因不孕癥夫婦。

結(jié) 果

本共識共包括10條推薦意見，主要有UI的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)、男性和女性不孕不育的標(biāo)準(zhǔn)診斷評估、UI與免疫因素、腹腔鏡在UI診斷治療中的作用、UI治療等方面。

一、UI定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及流行病學(xué)

推薦意見1：(1)UI定義：有規(guī)律、未避孕性生活至少1年，通過不孕因素的常規(guī)評估篩查(精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評估)仍未發(fā)現(xiàn)明顯的不孕原因可診斷UI。UI是一種生育能力低下的狀態(tài)，屬于排除性診斷(證據(jù)等級GPP)。(2)UI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：精液分析、子宮輸卵管通暢度、排卵功能三項(xiàng)評估篩查無異常發(fā)現(xiàn)(證據(jù)等級GPP)。

WHO將不孕癥定義為夫婦婚后同居、有規(guī)律、正常性生活滿1年未避孕而未孕者[1]。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查研究大約85%的夫婦可在1年內(nèi)獲得妊娠，因此推測約15%的夫婦可能患有不孕癥或僅是生育延遲。為了明確不孕因素，制定相應(yīng)的治療方案，臨床實(shí)踐中對不孕癥患者的檢查手段不斷豐富，不斷優(yōu)化。上世紀(jì)70年代《臨床婦科內(nèi)分泌及不孕癥》(第1版)總結(jié)了不育夫婦的檢查評估內(nèi)容，包括病史和體格檢查、性交后試驗(yàn)、輸卵管通暢度評估(子宮輸卵管造影)、排卵監(jiān)測評估(基礎(chǔ)體溫)、子宮內(nèi)膜活檢、腹腔鏡評估、抗精子抗體和精液常規(guī)分析等[2]。近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展及相關(guān)臨床證據(jù)的豐富，對不孕夫婦推薦的評估范圍逐漸縮小到包括精液分析、排卵功能評估以及輸卵管通暢度的評估[3]。經(jīng)過這三方面標(biāo)準(zhǔn)評估，大部分不孕夫婦能找出具體不孕因素，如排卵障礙、盆腔輸卵管因素、男方因素等。然而少數(shù)患者仍未發(fā)現(xiàn)明顯的不孕病因，其隨后的診治也比較困惑。因此，許多學(xué)者及學(xué)術(shù)組織提出了UI的概念。如Siristatidis等[4]、Hatasaka[5]、2006年ASRM指南[6]、2013年NICE臨床指南[7]等均提出了UI概念，其表述大同小異，可歸納為夫婦有規(guī)律、未避孕性生活至少1年未孕，經(jīng)過不孕因素常規(guī)評估篩查(精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評估)仍未能找到明顯的原因。同樣，在我國的《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版教材、喬杰教授主編的《生殖醫(yī)學(xué)臨床診療常規(guī)》等相關(guān)教材[8-9]中也有關(guān)于UI的概念，指出UI是一種生育能力低下的狀態(tài)，屬于排除性診斷。也闡述了UI并非沒有原因，可能的病因包括免疫因素、潛在的精子/卵母細(xì)胞質(zhì)量異常、受精障礙、隱形輸卵管因素、胚胎植入失敗、遺傳缺陷等，但應(yīng)用目前的常規(guī)檢測手段很難確診[10]。

目前，在國際上UI的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本達(dá)成共識，如NICE、ASRM和ESHRE相關(guān)指南或共識[6-7，11]中已制定了相同的UI診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括排卵功能評估、輸卵管通暢度評估和男方精液分析三方面檢查內(nèi)容，其中對輸卵管通暢度的確定可進(jìn)行子宮輸卵管造影(HSG)和/或腹腔鏡評估檢查。當(dāng)這三方面基本檢查結(jié)果無異常時(shí)可診斷UI。ASRM在女性不孕診斷評估共識[12]中也提出如果患者有相關(guān)指征，包括有子宮內(nèi)膜異位癥的體征和癥狀、輸卵管梗阻的危險(xiǎn)因素病史的患者，可以有選擇地進(jìn)行腹腔鏡通液檢查，不推薦在UI不孕婦女常規(guī)實(shí)施腹腔鏡初篩。在我國UI的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一。我國《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版和《生殖醫(yī)學(xué)臨床診療常規(guī)》等教材[8-9]亦提出同樣的UI診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，但有專家學(xué)者提出質(zhì)疑，提出必須經(jīng)腹腔鏡手術(shù)檢查排除盆腔、輸卵管異常等方能診斷UI。雖然在UI婦女腹腔鏡檢查中可發(fā)現(xiàn)約40%的UI患者有輕中度子宮內(nèi)膜異位癥等異常，對UI婦女初篩就實(shí)施腹腔鏡檢查是否可以改善UI的妊娠結(jié)局尚有爭議，但顯然會導(dǎo)致過度檢查。僅基于三大不孕癥評估篩查而診斷UI的確需要商榷。然而從另一方面考量，即使是目前最全面的各種檢測，在明確不孕因素方面也遠(yuǎn)未達(dá)到足夠的敏感度和精準(zhǔn)度。由于相關(guān)生殖功能的醫(yī)學(xué)知識和檢查手段的局限性，對影響生育潛在因素的精確評估是困難的，做更“準(zhǔn)確”的診斷必須考慮診斷過程所付出更多的臨床和經(jīng)濟(jì)成本是否有價(jià)值。因此，UI診療管理應(yīng)從臨床和實(shí)踐角度、經(jīng)濟(jì)成本與診斷價(jià)值角度全面考量制定。

由于定義、標(biāo)準(zhǔn)評估內(nèi)容的差異，國外文獻(xiàn)對UI的發(fā)病率報(bào)道不一，大約有8%～37%的不孕夫婦在完成不孕標(biāo)準(zhǔn)診斷評估后診斷為UI[13-15]。但現(xiàn)有的這些流行病學(xué)資料主要來自歐洲和北美等國家。我國《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版[9]將UI歸為男女雙方均可能存在潛在不孕因素的范疇，約占不孕癥病因的10%～20%。我國報(bào)道了多篇關(guān)于不孕癥病因單中心流行病學(xué)研究的文獻(xiàn)，但這些研究絕大部分設(shè)計(jì)欠規(guī)范，樣本量參差不齊，發(fā)表雜志級別不高，數(shù)據(jù)可靠性存疑。并且缺乏關(guān)于全國性UI的流行病學(xué)資料，僅有少數(shù)橫斷面研究設(shè)計(jì)較規(guī)范、數(shù)據(jù)相對可靠，比如有學(xué)者對2008～2010年天津市住院不孕癥患者流行病學(xué)病因調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)UI發(fā)病率約為4.8%，與國外報(bào)道相比偏低[16]。

二、男性不育的診斷評估

推薦意見2：推薦進(jìn)行≥2次精液檢查，精液分析方法和結(jié)果評價(jià)參考《世界衛(wèi)生組織人類精液檢驗(yàn)與處理實(shí)驗(yàn)室手冊》第五版(證據(jù)等級GPP)；不推薦性交后試驗(yàn)為不孕不育夫婦的基本評估內(nèi)容(證據(jù)等級1B)。

男性不育作為唯一不孕的因素約占不孕夫婦的30%，同時(shí)合并其他不孕因素的情況約占20%～30%。在男性不育診療上可以通過病史、體格檢查以及精液分析來評估男性生育能力。病史的重要內(nèi)容包括婚育史，是否有隱睪癥，是否有性功能障礙、內(nèi)科和外科病史，是否使用任何藥物、煙草、酒精或非法毒品等。體檢時(shí)重點(diǎn)檢查外生殖器，注意發(fā)育情況，是否存在炎癥、畸形或瘢痕、精索靜脈曲張或輸精管缺如[17]。精液檢查需按照WHO第五版標(biāo)準(zhǔn)，以確保檢查的質(zhì)量可靠[17]。根據(jù)2013年NICE臨床指南，如果第一次精液分析異常，應(yīng)該3個(gè)月后復(fù)查。但對于一個(gè)嚴(yán)重少精子癥或無精子癥的患者應(yīng)該盡早復(fù)查。如果上述的復(fù)查結(jié)果顯示正常，可暫時(shí)排除男性因素導(dǎo)致的不孕不育[7]。性交后試驗(yàn)(Post coital test，PCT)即評估性交后宮頸粘液樣本中精子的運(yùn)動(dòng)情況，自1866年開始得到廣泛的應(yīng)用，曾被認(rèn)為是基本不孕癥評估的重要組成部分。然而，經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，性交后精子活力和妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性較差[18]。一項(xiàng)1995年的雙盲前瞻性研究證實(shí)，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的檢驗(yàn)技師，該項(xiàng)檢測結(jié)果的重現(xiàn)性亦較差，這進(jìn)一步質(zhì)疑PCT作為一種診斷工具的有效性[19]。目前多項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和臨床試驗(yàn)的結(jié)果均表明PCT的診斷價(jià)值有限，對妊娠能力的預(yù)測較差[17]。目前ASRM指南中，PCT不再推薦為不孕癥常規(guī)評估的一部分[12]。

三、女性不孕的診斷評估

(一)子宮輸卵管通暢度評估

推薦意見3：(1)推薦常規(guī)首選X線下子宮輸卵管造影(HSG)(證據(jù)等級1A)；(2)超聲子宮輸卵管造影(HyCoSy)評估輸卵管通暢性有一定價(jià)值(證據(jù)等級1B)，該技術(shù)的推廣尚待進(jìn)一步驗(yàn)證；(3)腹腔鏡下亞甲藍(lán)通液是目前評估輸卵管通暢性最準(zhǔn)確的方法，但因操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴等原因，不推薦腹腔鏡下通液檢查作為UI診斷的常規(guī)首選檢查(證據(jù)等級2C)；如果不孕婦女有子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀、體征或懷疑存在輸卵管粘連的病史可考慮進(jìn)行腹腔鏡檢查(證據(jù)等級2B)；(4)宮腔鏡下插管通液可作為排除假性近端梗阻的一種檢查方式(證據(jù)等級GPP)；(5)不推薦子宮輸卵管通液術(shù)評估輸卵管通暢度(證據(jù)等級GPP)。

子宮形態(tài)和輸卵管通暢度評估是女性不孕癥評估的重要組成部分。目前常用方法包括：

1.子宮輸卵管通液術(shù)：輸卵管通液術(shù)簡便廉價(jià)，但準(zhǔn)確性不高，具有較高的假陰性率和假陽性率，因?yàn)橥ㄒ菏且环N盲性操作，無直視指標(biāo)，不能確定是一側(cè)或雙側(cè)輸卵管病變，也不能準(zhǔn)確判定病變的具體部位及是否有粘連，不能代替子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查評價(jià)輸卵管的通暢性以及結(jié)構(gòu)和功能。由于準(zhǔn)確性低于造影和腹腔鏡檢術(shù)，目前子宮輸卵管通液術(shù)更多的是用于輸卵管手術(shù)后的輔助治療[20-21]。2013年的NICE指南指出需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證輸卵管通液術(shù)中使用碘油或液體介質(zhì)的療效，不推薦使用子宮輸卵管通液術(shù)用于評估輸卵管通暢度[7]。

2.子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)：目前，X線下HSG被認(rèn)為是評估輸卵管通暢性最好的檢查[17]，是檢查輸卵管通暢度的首選方法，與腹腔鏡相比具有更微創(chuàng)、更廉價(jià)和并發(fā)癥少的特點(diǎn)[7]。2011年Broeze等[22]的研究發(fā)現(xiàn)HSG在診斷輸卵管通暢度中的敏感性和特異性分別為53%和87%。HSG檢測遠(yuǎn)端病變較近端病變更敏感，其中近端病變假陽性更容易發(fā)生，然而HSG中顯示輸卵管通暢并不表明拾卵功能正常。例如，患有嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥的婦女，可能有卵巢粘連于子宮直腸陷凹和正常解剖位置的輸卵管[23]。有上述合并癥的女性患者應(yīng)考慮腹腔鏡下行輸卵管亞甲蘭通液術(shù)，可以同時(shí)對輸卵管和其他盆腔情況進(jìn)行評估。如上述評估都正常則基本排除輸卵管因素導(dǎo)致不孕。

3.腹腔鏡下行輸卵管通液術(shù)：腹腔鏡允許直視檢查盆腔解剖結(jié)構(gòu)，可以彌補(bǔ)HSG在檢測輸卵管功能方面的不足，發(fā)現(xiàn)輸卵管結(jié)構(gòu)異常如輸卵管周圍及傘端粘連等，因此在臨床實(shí)踐中被認(rèn)為是判斷輸卵管通暢度的金標(biāo)準(zhǔn)。但腹腔鏡診斷也有3%左右的假陽性率，另外因價(jià)格昂貴、需要住院及可能手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。根據(jù)2013年NICE臨床指南，對于既往合并盆腔炎性疾病、異位妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥等病史的女性，應(yīng)該先通過HSG術(shù)檢查輸卵管通暢度，相比單純腹腔鏡，HSG具有微創(chuàng)、更有廉價(jià)、方便的特點(diǎn)。根據(jù)ASRM指南，在下列情況下需行腹腔鏡檢查：診斷為UI的婦女伴有子宮內(nèi)膜異位癥體征或癥狀，或懷疑合并存在輸卵管粘連的疾??；UI女性不常規(guī)進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查[12]。因此，不建議腹腔鏡作為輸卵管通暢度的首選初篩檢查，而是在有指征情況下選擇性進(jìn)行。

4.超聲子宮輸卵管造影(hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy)：HyCoSy是在經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下向子宮腔內(nèi)注入造影劑，通過觀察造影劑在子宮腔、輸卵管內(nèi)的流動(dòng)以及進(jìn)入盆腔后彌散的情況來判斷輸卵管的通暢程度。隨著特異性超聲成像技術(shù)和新型造影劑的迅速發(fā)展，該技術(shù)逐步在臨床上應(yīng)用。有研究已經(jīng)證實(shí)HyCoSy和HSG與“金標(biāo)準(zhǔn)”的宮腹腔鏡下亞甲藍(lán)通染液在評價(jià)結(jié)果準(zhǔn)確性方面有較好的一致性。有文獻(xiàn)回顧性指出HyCoSy敏感性和特異性較HSG高，但HyCoSy較HSG檢查結(jié)果為“不確定”(無法確定輸卵管是通暢還是堵塞)的比例更高(8.8% vs. 0.5%)[24]，且HyCoSy檢查準(zhǔn)確程度對超聲檢查醫(yī)生的依賴性很大，其推廣和普及有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.宮腔鏡下插管通液：宮腔鏡檢查不是不孕癥的初篩評估內(nèi)容。近年應(yīng)用宮腔鏡檢查了解宮腔內(nèi)情況，可發(fā)現(xiàn)宮腔粘連、粘膜下肌瘤、息肉、子宮畸形等，并同時(shí)手術(shù)治療，對不孕癥的檢查有實(shí)用價(jià)值[25]。它通?？捎糜贖SG和超聲異常的進(jìn)一步評估和治療，2015年ASRM指出宮腔鏡下插管通液可以對HSG提示的輸卵管近端梗阻進(jìn)行確認(rèn)和排除[12]。

(二)評估排卵及卵巢儲備功能的方法

推薦意見4：(1) B超監(jiān)測卵泡發(fā)育(證據(jù)等級1A)；(2)黃體中期外周血孕酮測定(≥3 ng/ml或9.51 nmol/L)(證據(jù)等級1B)；(3)尿LH監(jiān)測(證據(jù)等級2C)；月經(jīng)規(guī)則的女性，有排卵的可能性大(證據(jù)等級2B)；(4)不推薦用基礎(chǔ)體溫、子宮內(nèi)膜活檢評估排卵功能(證據(jù)等級GPP)；(5)推薦年齡≥35歲的女性，可盡早進(jìn)行卵巢儲備功能的評估：包括年齡、基礎(chǔ)性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、經(jīng)陰道超聲檢測基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)等，不推薦抑制素B(INH-B)及卵巢體積(OV)作為卵巢儲備功能評估指標(biāo)(證據(jù)等級1B)。

排卵功能障礙存在于約40%的不孕婦女中，常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，月經(jīng)異常的患者需尋找原因，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病、高催乳素血癥和下丘腦垂體問題等。既往月經(jīng)周期正常是有規(guī)律排卵的標(biāo)記，只有很少部分患者有規(guī)律月經(jīng)而無排卵，因此月經(jīng)史可以初步評估排卵是否異常。其他用于評估排卵的方法包括基礎(chǔ)體溫(BBT)記錄、尿黃體生成素(LH)試紙、黃體中期血清孕酮測定和內(nèi)膜活檢。雖然對于依從性好的患者BBT記錄是一個(gè)花費(fèi)最小的檢測方法，但是患者常常對此困惑，而且很難堅(jiān)持[17]。BBT和尿LH監(jiān)測指導(dǎo)性生活并不能改善自然受孕的概率，但對于少數(shù)不能經(jīng)常同房的夫婦，采用尿LH監(jiān)測確定同房時(shí)間有一定意義[7]。月經(jīng)周期為28 d的婦女第21天進(jìn)行黃體中期孕酮水平測定，血清孕酮水平高于3 ng/ml(9.51 nmol/L)表明有排卵。子宮內(nèi)膜活檢以前用于診斷黃體功能不全，與不孕狀態(tài)無相關(guān)性，因此不再作為不孕的常規(guī)檢查[17，26-28]。B型超聲可用于監(jiān)測卵泡發(fā)育，推薦使用經(jīng)陰道超聲，檢測內(nèi)容包括：子宮大小/形態(tài)、肌層回聲、子宮內(nèi)膜厚度及分型；卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)如卵巢體積、雙側(cè)卵巢內(nèi)2～10 mm的AFC、卵巢內(nèi)的回聲情況；監(jiān)測優(yōu)勢卵泡的發(fā)育、成熟卵泡的大小以及排卵的發(fā)生，有無卵泡不破裂黃素化綜合征(LUFS)以及是否有輸卵管積水的征象[9]。

根據(jù)2012年ASRM指南，卵巢儲備評估應(yīng)該包括月經(jīng)第2～4天的血清卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)水平、克羅米芬興奮試驗(yàn)、超聲監(jiān)測卵巢AFC[29]。高齡和有卵巢手術(shù)史的婦女存在卵巢功能或儲備功能降低的風(fēng)險(xiǎn)[17]。根據(jù)2013年NICE臨床指南，女性年齡最先用來預(yù)測其能否自然受孕或通過體外受精受孕的機(jī)率[7]。2008年ASRM關(guān)于年齡相關(guān)性生育力下降的共識中提到，生育能力在32歲開始下降，37歲以后明顯下降[30]。我國《高齡女性不孕診治指南》[31]推薦從年齡、基礎(chǔ)性激素、AMH和經(jīng)陰道超聲監(jiān)測AFC等方面對卵巢儲備功能進(jìn)行綜合評估，不推薦INH-B及OV作為卵巢儲備功能評估指標(biāo)。但最近有相關(guān)文獻(xiàn)對某些卵巢儲備評估指標(biāo)(AMH、AFC)評價(jià)存在爭議，認(rèn)為這些檢查結(jié)果不能提示不孕癥，只是其水平異常與促排卵藥物治療低反應(yīng)有關(guān)，可降低IVF-ET后的活產(chǎn)率[10]。

(三)UI與免疫因素篩查

推薦意見5：免疫因素與不孕有相關(guān)性，目前沒有足夠充分的證據(jù)顯示免疫因素與不孕存在直接因果關(guān)系。不推薦在不孕(育)癥的常規(guī)篩查評估中進(jìn)行免疫因素篩查，不推薦免疫因素篩查納入診斷UI評估標(biāo)準(zhǔn)(證據(jù)等級GPP)。

免疫性不孕是由Meaker在1922年首次提出，為自發(fā)產(chǎn)生的抗體與男性或女性配子抗原發(fā)生結(jié)合而損害精卵結(jié)合導(dǎo)致不孕。免疫因素在生殖中的作用已備受關(guān)注，部分文獻(xiàn)支持免疫因素在女性不孕中的相關(guān)作用[32-33]。目前發(fā)現(xiàn)與不孕相關(guān)的自身抗體分兩類：非器官特異性自身抗體(如抗心磷脂抗體、抗核抗體等)，和器官特異性自身抗體(如抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體、抗絨毛膜促性腺激素抗體等)。另一免疫因素為自然殺傷細(xì)胞。近年，各種自身抗體的檢測方法日益普及，針對自身抗體的免疫抑制劑得到廣泛使用，但是對于不孕癥患者，這些自身抗體與疾病的關(guān)聯(lián)、檢測方法的確定和檢測結(jié)果的判斷，以及相應(yīng)干預(yù)手段的選擇目前都有爭議。因此，依靠對上述抗體的篩查來支撐免疫性不孕的診斷受到質(zhì)疑。雖然曾有研究表明，免疫功能異常與早期生殖功能障礙有相關(guān)性，但更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯课茨茏C明它們之間存在因果關(guān)系[34]。另一方面，雖然大量的研究表明免疫因素參與生殖的各個(gè)環(huán)節(jié)(如配子的產(chǎn)生、精卵結(jié)合、胚胎著床、發(fā)育等)，但這些研究僅停留在基礎(chǔ)理論推測階段，其具體機(jī)制尚未闡明。由于常規(guī)免疫測試對于不孕不育的夫婦相對昂貴，且不能預(yù)測妊娠結(jié)局，所以ASRM關(guān)于不孕癥評估的指南中提出不推薦免疫因素檢查作為不孕癥基本篩查內(nèi)容[6]。我國人民衛(wèi)生出版社2013年出版的《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版和《生殖醫(yī)學(xué)臨床診療常規(guī)》指出免疫因素歸屬于UI潛在因素的范疇，免疫因素篩查經(jīng)不孕診斷初篩后，根據(jù)不孕夫婦的臨床特征，必要時(shí)檢查[8-9]。

四、UI的治療

推薦意見6：由于沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)明確、特定的生殖缺陷或功能的損害，對于UI的治療尚無統(tǒng)一的策略。建議UI的治療包括期待治療和積極治療，積極治療包括誘發(fā)排卵、人工授精、體外受精-胚胎移植、腹腔鏡手術(shù)等(證據(jù)等級GPP)。

由于沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)明確、特定生殖缺陷或功能的損害[17，35]，對于UI的治療尚無統(tǒng)一的策略，大部分是經(jīng)驗(yàn)性治療。無法找到夫婦不孕不育的原因并不意味著沒有原因?？紤]到部分UI夫婦可能僅是生育延遲，仍有自然懷孕的可能，因此UI的治療策略及效果應(yīng)全面考量。為避免UI過度治療或延誤治療，UI夫婦的診治管理非常重要?？傮w而言，應(yīng)根據(jù)UI夫婦年齡、不孕年限、生育需求的迫切性等因素給UI患者制定個(gè)性化的、恰當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh。對于UI的治療可分為兩大類：保守治療(即期待治療)和積極治療，積極治療包括腹腔鏡、誘發(fā)排卵(Ovulation induction，OI)聯(lián)合或不聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精(IUI)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)。

(一)UI患者期待治療

推薦意見7：(1)UI夫婦未經(jīng)過任何治療，部分夫婦可成功妊娠，期待治療是對UI夫婦的基本建議(證據(jù)等級GPP)；(2)目前無足夠的證據(jù)顯示對于各年齡組的UI婦女期待治療的所需時(shí)間界值，建議UI期待治療的個(gè)性化管理，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)臨床特征：年齡與不孕年限(證據(jù)等級GPP)；推薦年齡<35歲的UI女性(不孕評估檢查無卵巢功能減退證據(jù))，不孕年限≤2年，可選擇期待治療6～12月(證據(jù)等級2B)；如仍未孕，可考慮行積極治療(OI或OI+IUI、IVF-ET治療或腹腔鏡檢查治療)(證據(jù)等級GPP)；不推薦年齡>35歲、不孕年限≥3年的UI夫婦進(jìn)行期待治療(證據(jù)等級GPP)。

UI夫婦未經(jīng)過任何治療，部分夫婦可成功妊娠[36-37]。這可能是UI患者處于正常生育力波動(dòng)的下限，并沒有呈現(xiàn)生殖功能缺失[16]。由于女性的生殖能力從32歲開始逐漸下降，37歲后下降加快，因此不孕婦女年齡是影響UI夫婦期待治療成功率的最重要指標(biāo)[38-39]。近年來，生育力預(yù)測模型成為研究熱點(diǎn)，2009年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)對29個(gè)生育預(yù)測模型進(jìn)行研究，該研究指出Hunault模型能為UI患者提供單次自然受孕機(jī)率的預(yù)測評估，Hunault模型涉及的參數(shù)有：女性年齡、不孕年限、精子前向運(yùn)動(dòng)的比例[40]。最近的文獻(xiàn)認(rèn)為根據(jù)Hunault預(yù)測模型計(jì)算自然懷孕的概率，如果一年內(nèi)自然懷孕的概率>40%，則推薦6～12個(gè)月期待治療，以避免過度治療[41]。根據(jù)2013年NICE臨床指南，UI患者夫婦約有15%在一年內(nèi)或者35%在兩年內(nèi)未做任何治療也能妊娠。因此UI夫婦在實(shí)行輔助生殖技術(shù)助孕前可嘗試期待治療。期待治療1～2年是對UI夫婦的基本建議，期待治療包括定時(shí)規(guī)律的無保護(hù)性交和任何可以提高懷孕幾率的生活方式的改變，但不包括臨床治療和干預(yù)措施[7]。期待治療獲得妊娠的機(jī)會取決于女方年齡、不孕年限和同一性伴侶的生育史[13]。UI夫婦期待治療后的妊娠率文獻(xiàn)報(bào)道不一。Nardelli等[42]回顧性分析了45篇UI文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在未治療組每月經(jīng)周期的平均妊娠率為1.3%～4.1%，這比多數(shù)治療干預(yù)組都明顯降低。期待治療方案給那些卵巢功能正常的年輕UI夫婦提供了一種選擇。當(dāng)女方年齡大于35歲且不孕年限≥3年，期待療法較難以成功妊娠[13]，因此期待治療適用于年輕、不孕年限短的UI女性[43]。目前對于不同年齡的UI女性建議期待治療的時(shí)間界定缺乏有力的證據(jù)[7，17]。有證據(jù)表明對于UI夫婦，最初6個(gè)月期待治療費(fèi)用較低且不延長懷孕時(shí)間，不影響懷孕幾率[44]。NICE關(guān)于生育力的指南提出，對于年齡小于35歲的UI女性，可優(yōu)先選擇期待治療2年；在實(shí)行期待治療2年后仍未孕，應(yīng)考慮IVF助孕。治療計(jì)劃需充分告知患者，以便減少患者在期待治療中焦慮或抑郁情緒的發(fā)生[7]。2012年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中指出，對于較年輕的UI患者，其治療應(yīng)該是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，行期待治療后未孕者，下一步應(yīng)當(dāng)實(shí)行促排卵聯(lián)合IUI治療[13]。推薦年齡<35歲且不孕年限<2年的女性，先進(jìn)行期待治療6～12個(gè)月，如未孕者應(yīng)進(jìn)行積極治療?？傊?，UI期待治療管理應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注UI夫婦臨床特征的兩個(gè)變量：年齡與不孕年限，給予個(gè)性化的臨床策略。

(二)腹腔鏡檢查在UI診斷治療中的選擇

推薦意見8：(1)推薦有條件進(jìn)行腹腔鏡檢查：在不孕因素常規(guī)評估篩查中，對疑有I/Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥或者有盆腔粘連危險(xiǎn)因素的UI患者(證據(jù)等級1B)；不孕年限>3年，可以考慮行腹腔鏡評估檢查(證據(jù)等級GPP)；(2)在腹腔鏡手術(shù)前應(yīng)考慮嘗試促排卵及適時(shí)性交治療3～6周期(證據(jù)等級2B)。

腹腔鏡可在直視下檢查盆腔解剖異常和輸卵管通暢性，以彌補(bǔ)HSG在檢查評估輸卵管功能方面的不足，還可以發(fā)現(xiàn)輸卵管結(jié)構(gòu)異常如輸卵管周圍及傘端粘連等，是診斷子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔結(jié)核等疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，腹腔鏡是一種有創(chuàng)檢查，存在麻醉及手術(shù)并發(fā)癥等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，而且手術(shù)操作本身也可造成術(shù)后盆腔粘連的發(fā)生，尤其是輸卵管的手術(shù)，往往會增加宮外孕的發(fā)生率。2000年以后的臨床研究多數(shù)不支持UI診斷過程首選腹腔鏡檢查[5，12，45-47]，因此，ASRM不建議在不孕的標(biāo)準(zhǔn)診斷評估中常規(guī)進(jìn)行腹腔鏡檢查，僅建議有相關(guān)指征的進(jìn)行檢查，如懷疑I/Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥或者有盆腔粘連危險(xiǎn)因素的疑似UI患者。有報(bào)道認(rèn)為腹腔鏡檢查術(shù)后發(fā)現(xiàn)I～Ⅱ度子宮內(nèi)膜異位癥可能是部分UI患者主要的不孕原因。當(dāng)前對于腹腔鏡手術(shù)在UI的診療過程中的價(jià)值，國內(nèi)外均存在爭議。爭議的主要焦點(diǎn)是腹腔鏡手術(shù)能否提高UI及輕度子宮內(nèi)膜異位癥婦女的妊娠結(jié)局？支持者認(rèn)為腹腔鏡能夠較準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)并處理UI患者隱匿性的盆腔異常，解除可能影響妊娠的盆腔因素，具有明確的診斷價(jià)值和一定的治療價(jià)值。經(jīng)過腹腔鏡處理可以提高UI及輕度子宮內(nèi)膜異位癥婦女的妊娠結(jié)局[48-49]。另一篇2002年發(fā)表的Cochrane關(guān)于UI的綜述得出同樣結(jié)論，通過腹腔鏡手術(shù)治療輕微的子宮內(nèi)膜異位癥可提高妊娠成功率，但作者同時(shí)提出該研究的方法學(xué)存在缺陷，此結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[50]。最近一項(xiàng)關(guān)于UI婦女腹腔鏡手術(shù)治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：診斷UI的512名婦女隨機(jī)分手術(shù)和非手術(shù)組，行促排卵+適時(shí)同房治療6周期后，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示臨床妊娠率在手術(shù)組、非手術(shù)組分別是44.7%和41.7%，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組流產(chǎn)率比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究認(rèn)為在UI管理中，在腹腔鏡手術(shù)前應(yīng)先嘗試促排卵指導(dǎo)同房治療[49]。目前無足夠的依據(jù)顯示常規(guī)腹腔鏡處理可以改善UI妊娠結(jié)局。對于長期(>3年)不孕的無明異常的年輕婦女，腹腔鏡或許可作為一個(gè)診斷治療方法；2013年NICE子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕的管理指南建議對輕度子宮內(nèi)膜異位癥和UI采用相同診治管理，干預(yù)措施包括按期待治療、促排卵、輔助生殖技術(shù)治療等程序[7]。

(三)UI患者行OI和IUI的選擇

推薦意見9：(1)不推薦UI患者單獨(dú)口服卵巢刺激藥物[如克羅米芬(CC)、阿那曲唑、來曲唑]治療(證據(jù)等級2B)；(2)目前無足夠的證據(jù)顯示各年齡組UI婦女IUI治療的年齡與治療周期數(shù)界值，建議個(gè)性化管理。可推薦年齡<35歲的期待治療未孕的患者，嘗試OI+IUI治療3～6 個(gè)周期，如果仍不孕，可考慮轉(zhuǎn)IVF-ET助孕(證據(jù)等級GPP)。

UI是IUI治療的適應(yīng)證之一。目前多項(xiàng)研究顯示UI患者誘導(dǎo)排卵后行IUI是有效的治療方法之一。其原因一方面可能是通過誘導(dǎo)排卵治療了UI基本檢查所遺漏的隱蔽的排卵缺陷，從而增加了可用于受精的卵母細(xì)胞而提高妊娠概率；另一方面可能是采用IUI的方式將洗過的精子注入子宮腔增加了活動(dòng)精子的密度，最大限度地提高了受精的機(jī)會。

關(guān)于UI促排卵治療應(yīng)在中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會2015年7月頒布的《輔助生殖促排卵藥物治療專家共識》指導(dǎo)下進(jìn)行。曾經(jīng)的觀點(diǎn)認(rèn)為UI女性可以首選CC促排卵治療[41]，但在近期的一些研究中大多數(shù)臨床研究不推薦UI患者單獨(dú)口服卵巢刺激藥物(如CC、阿那曲唑、來曲唑)治療，因?yàn)榕c期待治療相比，單獨(dú)口服誘導(dǎo)排卵藥物花費(fèi)更多，且并不能提高活產(chǎn)率[7，41，51-54]。因此，不推薦UI女性單獨(dú)口服誘導(dǎo)排卵藥物，但可以使用人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)促排卵治療。UI夫婦和輕度男方因素導(dǎo)致不孕的夫婦在接受其他形式輔助生殖技術(shù)(即IVF-ET)之前，應(yīng)該先接受IUI[55-56]。IUI可以采用自然周期模式，亦可聯(lián)合OI治療[7]。有證據(jù)表明自然周期IUI并不比期待治療更有優(yōu)勢，前者沒有表現(xiàn)出更高的活產(chǎn)率[52，57]，而促排周期IUI較自然周期IUI更能提高活產(chǎn)率[57]。對于UI和輕度男方因素的不孕夫婦，單胚胎移植(IVF with single embryo transfer，IVF-SET)與OI+IUI具有相同的活產(chǎn)率，但OI+IUI相較IVF-ET在同等效應(yīng)下花費(fèi)更低。因此對于這些夫婦，OI+IUI仍應(yīng)被推薦為一線治療[55-56]。綜上所述，對于年齡小于35歲，如行期待治療后仍未孕的夫婦可以考慮OI+IUI治療。

(四)UI患者的IVF-ET選擇

推薦意見10：目前無足夠的證據(jù)顯示UI患者各年齡組選擇IVF-ET治療的年齡界值，建議個(gè)性化管理?？山ㄗh<35歲UI患者經(jīng)過期待治療、OI+IUI 3～6個(gè)周期治療仍未受孕可考慮進(jìn)行IVF-ET助孕(證據(jù)等級GPP)；對于>35歲且不孕年限較長(>3年)的UI患者可嘗試OI+IUI治療或直接行IVF-ET助孕(證據(jù)等級GPP)。

IVF被認(rèn)為是多數(shù)不孕癥患者的最終治療手段[55]。IVF是最為有效的治療方法，表現(xiàn)出更高的活產(chǎn)率、妊娠率[6，10，17，58]，可以通過限制移植胚胎數(shù)以降低多胎妊娠發(fā)生幾率[43，59]，IVF選擇性單胚胎移植(IVF with elective single-embryo transfer，IVF-eSET)持續(xù)妊娠率更高[6]。目前無足夠的證據(jù)顯示UI患者各年齡組選擇IVF-ET治療的年齡界值，建議個(gè)性化管理。由于女方年齡及不孕年限與UI的妊娠結(jié)局相關(guān)，可以基于這兩個(gè)因素對治療方案進(jìn)行個(gè)性化選擇。大多數(shù)不孕夫婦在接受促性腺激素(Gn)聯(lián)合IUI治療的前3～6個(gè)周期中獲得妊娠，而之后治療周期中的妊娠率是顯著降低的，因此應(yīng)考慮IVF治療[55]。>35歲、不孕年限較長(>3年)的UI夫婦自然妊娠率很低，尤其對于40歲以上的UI女性，IVF被認(rèn)為是獲得成功妊娠的最終選擇[60-62]。故對高齡且不孕年限較長的UI婦女考慮OI+IUI或直接IVF[13，55，60]。

五、結(jié)論

UI的診斷是一種排除性診斷，在診斷UI之前，夫婦應(yīng)進(jìn)行精液分析、排卵功能和子宮輸卵管通暢度評估。UI治療策略需考慮患者個(gè)體的特征，如年齡、不孕年限、治療史、治療效果、副作用、生育需求迫切性和治療成本等因素。由于目前我國UI診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，高質(zhì)量的UI臨床研究較少。本共識主要基于國外的臨床研究結(jié)果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和國際協(xié)會組織相關(guān)指南和共識，希望將來有更多基于本共識的臨床研究開展，結(jié)合我國UI患者臨床特點(diǎn)為UI的診治提供高質(zhì)量證據(jù)，并結(jié)合我國國情給出相應(yīng)的推薦意見。

參與編寫專家：李艷萍、李萍、胡琳莉、段金良、徐陽、高穎、譚季春