李 婭， 潘險峰

聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院 急診科，云南 昆明 650032

創(chuàng)傷給人類帶來了較大的生理、心理及經(jīng)濟負擔[1-2]。早期良好的治療可提高嚴重創(chuàng)傷患者的存活率[3]。Haagsma等[4]在2013年全球疾病負擔研究中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷占全球疾病負擔的10.1%。其中，道路交通傷導致的死亡人數(shù)日漸增加[5-7]。創(chuàng)傷后有3個死亡高峰期，第1個高峰(占45%)為嚴重創(chuàng)傷的直接影響，通常發(fā)生在事故現(xiàn)場；第2個高峰所占比例較小(占10%)，稱為早期死亡，往往由缺氧、低血容量或嚴重的原發(fā)性顱腦損傷導致；第3個高峰(占45%)，稱為后期死亡，發(fā)生于傷后的數(shù)日或數(shù)周內(nèi)，多為創(chuàng)傷后的嚴重并發(fā)癥所致，包括膿毒血癥、多器官功能衰竭等[7]。由此可見，創(chuàng)傷后繼發(fā)的并發(fā)癥是住院創(chuàng)傷患者死亡的一個重要原因。早期發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷并進行干預有望改善患者預后[8]。因此，尋找能夠早期預測創(chuàng)傷預后的生物標志物至關重要。本研究對細胞因子濃度在評估和預測嚴重創(chuàng)傷發(fā)展及預后中的作用作一綜述?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床常規(guī)指標預測創(chuàng)傷的發(fā)展及預后

嚴重創(chuàng)傷發(fā)生后，患者的白細胞計數(shù)顯著增加。目前，臨床上常應用白細胞計數(shù)以評估患者的病情及預后。但有研究表明，總白細胞、中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞等計數(shù)并不能較好地評估和預測患者創(chuàng)傷的嚴重程度及預后[9-11]。其他常規(guī)實驗室診斷指標，如C-反應蛋白、降鈣素原等雖為良好的炎性標志物，但不能反映創(chuàng)傷的嚴重程度及預測創(chuàng)傷并發(fā)癥的發(fā)生[12-14]。此外，創(chuàng)傷后可通過測定循環(huán)系統(tǒng)、肝功能、腎功能及肺功能等指標以評估病情，但不能預測創(chuàng)傷后的不良預后[15]。損傷嚴重程度評分(injury severity score，ISS)是評估創(chuàng)傷嚴重程度的常用方法[16]。當ISS≥16界定為嚴重創(chuàng)傷，但受限于對某些深部或隱性損傷的評估以及個人主觀因素的干擾，應用ISS以評估傷情往往不夠準確[17-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后早期細胞因子的濃度對創(chuàng)傷的嚴重程度及創(chuàng)傷后膿毒癥、多器官功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生有較好的評估和預測作用[20-21]。

2 細胞因子對創(chuàng)傷嚴重程度與預后的評估及預測作用

2.1 細胞因子的變化特點 細胞因子被認為是炎癥反應的介質(zhì)，通過結合相應受體調(diào)節(jié)細胞生長、分化及效應，調(diào)控免疫應答[22]。Hazeldine等[23-25]檢測了創(chuàng)傷后即刻(1 h內(nèi))的院前血液樣本發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后即刻炎癥介質(zhì)發(fā)生了急驟而復雜的變化，如白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等炎癥因子在傷后即刻升高，其變化遠早于并發(fā)癥的發(fā)生。創(chuàng)傷后迅速出現(xiàn)的免疫反應使臨床治療錯過了炎癥介質(zhì)的早期釋放[26]；但創(chuàng)傷后炎癥反應呈現(xiàn)的是一種持續(xù)狀態(tài)，并非是一過性的反應，持續(xù)強烈的炎癥反應常造成一系列嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[7，23-25]。創(chuàng)傷后炎癥因子的變化具有動態(tài)性特征，其水平升高到峰值后，即呈現(xiàn)下降的趨勢，但均高于正常水平[15，27-29]。這提示，當炎癥因子達到最高濃度時檢測其水平，可能具有較大的臨床指導意義。

2.2 創(chuàng)傷的炎癥反應 有研究發(fā)現(xiàn)，雖然造成創(chuàng)傷的因素、部位、臨床表現(xiàn)等不同，但發(fā)生改變的炎癥因子種類幾乎一致[20，24，30-31]。這表明，人類對炎癥的應激反應是一種基本反應。Xiao等[24]在一項嚴重受傷的人類基因組風暴的研究中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、嚴重燒傷及注射小劑量細菌內(nèi)毒素均會引起“基因風暴”，其特征為基因表達增加，多達80%的白細胞轉(zhuǎn)錄體發(fā)生改變，且三者基因表達及其誘導的細胞因子的變化非常相似，各基因組表達的差異主要在反應的程度及持續(xù)時間上，即為定量差異，而非定性差異。機體對各種傷害應激反應的一致性提示，對某一種損傷的病理免疫反應進行有效的監(jiān)測和治療，可能對其他不同的致傷因素所致的病理免疫反應亦有效。

2.3 細胞因子對創(chuàng)傷嚴重程度的評估作用 無論是輕度或中、重度創(chuàng)傷患者，創(chuàng)傷后的細胞因子水平均明顯升高，其水平隨著創(chuàng)傷的嚴重程度增加而升高[7，15，25,30-32]。預后較好的患者，其細胞因子恢復正常水平所需的時間相對較短；而預后不良的患者，其細胞因子水平在較長時間處于升高的狀態(tài)[24]。Kraft等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8濃度隨燒傷面積的增加而增加；而另一項對燒傷的研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后死亡的患者，IL-6、IL-8、IL-10等細胞因子水平顯著高于存活者，且病死組患者的細胞因子長時間呈高水平存在，而存活組患者在8～10 d開始恢復[19]。Binkowska等[33-34]動態(tài)監(jiān)測患者傷后數(shù)小時的細胞因子水平發(fā)現(xiàn)，其與ISS呈正性關系，并與后期嚴重并發(fā)癥和死亡的發(fā)生密切相關。

2.4 早期細胞因子水平對創(chuàng)傷后嚴重并發(fā)癥的預測作用 創(chuàng)傷后炎癥反應包括系統(tǒng)性炎癥反應(systemic inflammatory reactive syndrome，SIRS)與代償性抗炎反應(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，二者互相拮抗。傳統(tǒng)觀念認為，創(chuàng)傷后的CARS繼發(fā)于SIRS,然而有研究表明，創(chuàng)傷后促炎因子和抗炎因子同時升高[1，23-26]。SIRS的特點為循環(huán)的促炎細胞因子和免疫細胞活化水平升高，CARS則是以抗炎細胞因子和免疫抑制為特征[23，35]。促炎細胞因子啟動其他細胞因子的表達和釋放，而抗炎細胞因子則是抑制促炎癥細胞因子的合成[7]。創(chuàng)傷后適當?shù)拿庖叻磻菣C體的自然防御反應，即生理免疫反應，局限于原發(fā)傷口周圍，可以控制創(chuàng)傷反應的擴大并促進創(chuàng)傷的愈合。然而過強、過長的持續(xù)反應，導致機體炎癥反應失衡，即病理免疫反應，則會使炎癥“擴散”，導致遠隔器官的炎癥反應，造成如膿毒血癥、多器官功能障礙等一系列嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[1，6-7]。

膿毒血癥是創(chuàng)傷后常見的并發(fā)癥。目前，膿毒血癥的診斷仍依賴于非特異性臨床體征和實驗室檢查，如體溫、呼吸、脈搏、白細胞計數(shù)等[36]。而診斷膿毒血癥金標準的血培養(yǎng)所需時間較長，且在使用抗生素后常出現(xiàn)假陰性現(xiàn)象[37]。雖然早期給予抗生素對癥治療能顯著降低近期病死率，但延誤治療往往會造成其進展為膿毒性休克、多器官功能衰竭，甚至死亡，這說明了早期準確診斷膿毒血癥的重要性[38-39]。Delano等[40]闡述了免疫系統(tǒng)在膿毒血癥發(fā)病中的重要作用。一項關于創(chuàng)傷后炎癥標志物與院內(nèi)感染的研究發(fā)現(xiàn)，后期發(fā)生院內(nèi)感染的創(chuàng)傷患者傷后24 h內(nèi)檢測到的各細胞因子水平均高于未發(fā)生院內(nèi)感染的患者，且在隨后的7 d內(nèi)可見細胞因子持續(xù)處于較高水平[29]。Goabek-Dropiewska等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，傷后第1天，患者的IL-6水平與后期感染的發(fā)生有關。細胞因子的濃度與膿毒癥患者的長期存活率密切相關[41]。

多器官功能衰竭是創(chuàng)傷患者發(fā)生的嚴重并發(fā)癥，與創(chuàng)傷患者的病死率顯著相關[27]。隨著醫(yī)療水平的提高，創(chuàng)傷失血性休克導致的多器官功能衰竭已經(jīng)顯著減少，然而膿毒癥后繼發(fā)的多器官功能衰竭的發(fā)病率仍處于較高水平[26]。發(fā)生多器官功能衰竭的患者，總體病死率可>50%，如果累及≥4個系統(tǒng)，病死率可>80%[42]。但多器官功能障礙的臨床癥狀通常出現(xiàn)較晚，早期診斷較困難。Cuschieri等[43]在一項IL-6與器官功能衰竭的關系的研究中發(fā)現(xiàn)，傷后12 h內(nèi)的IL-6>350 pg/ml時，發(fā)生多器官功能衰竭的陽性預測值為63%，而當IL-6<350 pg/ml，預測患者不會發(fā)生多器官功能障礙的準確度為88%。Sun等[44]研究顯示，脊髓損傷后，各個系統(tǒng)功能障礙與升高的細胞因子水平密切相關；有研究顯示，創(chuàng)傷后數(shù)小時內(nèi)NF-κB、IL-6及IL-10等細胞因子水平與后期多器官功能障礙和死亡的發(fā)生密切相關[15，45-46]。早期細胞因子濃度是多器官功能障礙發(fā)生的良好預測指標[47-48]。雖然目前早期細胞因子濃度有望成為預測創(chuàng)傷后并發(fā)癥和預后的生物標志物。但有研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子對創(chuàng)傷后系統(tǒng)性炎癥反應綜合征、膿毒血癥及感染等的嚴重程度、病死率均沒有太大的預測作用[49-50]。這可能是由于創(chuàng)傷后細胞因子的變化較復雜，且大多研究存在樣本量較小、取樣時間不統(tǒng)一等不足，今后可總結出一些規(guī)律和經(jīng)驗進行大樣本量的對照研究。另外，一些相關因素，如性別、年齡、體質(zhì)量、腎上腺素水平、脂質(zhì)介質(zhì)等也會影響患者病情的發(fā)展[51-57]。

3 小結

創(chuàng)傷除直接損害外，后期一系列并發(fā)癥也可給患者帶來較大的傷害。目前，臨床常用的評估及預測創(chuàng)傷預后的指標往往達不到滿意的效果。創(chuàng)傷后的炎癥反應為機體的基本反應，細胞因子水平在傷后早期即出現(xiàn)明顯升高的趨勢，遠早于并發(fā)癥的發(fā)生。早期細胞因子濃度及其升高持續(xù)時間通常與創(chuàng)傷的嚴重程度、后期嚴重并發(fā)癥的發(fā)生及不良臨床預后等密切相關。創(chuàng)傷后早期細胞因子濃度有望成為良好的創(chuàng)傷預后標志物，但創(chuàng)傷后的炎癥反應是非常復雜的過程，創(chuàng)傷后早期預測預后的生物標志物仍有待進一步研究。