周振葦 張培珍 陳來(lái)梅 梁燕瓊

廣東省東莞市鳳崗醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東東莞 523695

子宮瘢痕妊娠（caeserean scar pregnancy，CSP）是一種特殊類(lèi)型的異位妊娠，是由于受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)切口產(chǎn)生的瘢痕內(nèi)[1]。流行病學(xué)資料顯示[2]，子宮瘢痕妊娠在剖宮產(chǎn)婦女中的發(fā)病率約為1.15%，占剖宮產(chǎn)婦女異位妊娠的6.1%。研究表明[3-4]，該病發(fā)生可能與子宮下段發(fā)育不良、剖宮產(chǎn)縫合方式及切口位置有關(guān)。目前關(guān)于子宮瘢痕妊娠治療方式主要采取清宮術(shù)，但清宮術(shù)易出現(xiàn)陰道大出血、子宮破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，并不是較為理想的治療方式。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)發(fā)展，甲氨蝶呤作為抗葉酸代謝類(lèi)細(xì)胞周期特異性藥物作為終止妊娠的主要方法，并且由于瘢痕妊娠內(nèi)主要為滋養(yǎng)細(xì)胞這一特點(diǎn)，甲氨蝶呤注射成為治療子宮瘢痕妊娠的可行辦法[5-6]。但目前關(guān)于如何應(yīng)用甲氨蝶呤能提高治療效果，縮短病程，并且安全無(wú)明顯副反應(yīng)值得我們進(jìn)一步探究。本研究利用2年時(shí)間設(shè)計(jì)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)觀察經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下局部注射甲氨蝶呤治療子宮瘢痕妊娠，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月～2018年12月收治的子宮瘢痕妊娠患者共60例，納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的剖宮產(chǎn)史。（2）停經(jīng)史明確。（3）影像學(xué)檢查確診子宮瘢痕妊娠，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）顯著升高。（4）病理學(xué)檢查妊娠物為絨毛組織。（5）保留生育功能需求的患者。（6）孕囊直徑＜4cm。（7）排除凝血功能異常，心、肝、腎等重要臟器功能不全的患者。（8）排除對(duì)甲氨蝶呤存在使用禁忌的患者。（9）排除不愿簽署研究知情同意書(shū)的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，將所有滿足標(biāo)準(zhǔn)的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組29例，年齡26 ～ 30歲，平均年齡（27.9±1.6）歲，平均孕周（6.78±1.32）周，平均剖宮產(chǎn)次數(shù)（1.25±0.54）次。觀察組31例，年齡25 ～ 30歲，平均年齡（27.7±1.4）歲，平均孕周（6.75±1.28）周，平均剖宮產(chǎn)次數(shù)（1.23±0.55）次。兩組患者基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受米非司酮口服治療，具體方法為：米非司酮（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，H20010633，10mg），50mg/次，2次/d，口服。對(duì)照組患者接受米非司酮50mg單次深部肌內(nèi)注射治療。觀察組患者接受經(jīng)陰道超聲甲氨蝶呤（海正輝瑞制藥有限公司，H20044282，5mg）局部注射，具體方法為：患者先取仰臥位接受腹部B超檢查，隨后改為膀胱截石位，接受經(jīng)陰道超聲檢查，超聲診斷儀探頭頻率為6.5MHz，并且在超聲引導(dǎo)下，使用19G穿刺針沿著宮頸前唇進(jìn)針，在子宮峽部妊娠囊的前壁中線左側(cè)、中線右側(cè)及中線分別注射甲氨蝶呤。注射過(guò)程中注意速度要緩慢，注射過(guò)程中緩慢將穿刺針逐漸向外側(cè)拉動(dòng)，邊拉動(dòng)邊注射，確保藥物分布均勻。治療完畢后觀察患者有無(wú)腹部疼痛、陰道出血等癥狀，及時(shí)做好對(duì)癥處理。治療后7d進(jìn)行腹部B超檢查觀察包塊有無(wú)縮小，HCG有無(wú)顯著下降，若無(wú)則進(jìn)行再次同方案治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者經(jīng)過(guò)治療后7d治愈率、清宮出血量、血HCG恢復(fù)正常時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間、包塊完全消失時(shí)間、追加甲氨蝶呤次數(shù)。比較兩組患者治療前后血清妊娠相關(guān)蛋白（PAPP-A）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、抑制素-A（INH-A）水平。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。子宮瘢痕妊娠治愈標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)治療后患者臨床癥狀、體征完全消失，盆腔包塊縮小50%以上，血HCG恢復(fù)至正常水平[6]，治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者子宮瘢痕妊娠治療7d后治愈率比較

經(jīng)過(guò)治療7d后，對(duì)照組患者治愈21例，治愈率為72.41%。觀察組治愈29例，治愈率為93.54%。觀察組子宮瘢痕妊娠治愈率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.819，P＜0.05）。

2.2 兩組患者臨床治療情況比較

觀察組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比較

兩組治療前血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后7d，觀察組血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床治療情況比較

表2 兩組治療前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比較

表2 兩組治療前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比較

時(shí)間 組別 PAPP-A（U/L） VEGF（ng/L） INH-A（pg/mL）治療前 對(duì)照組 198.56±12.87 212.47±14.56 20.23±3.36觀察組 195.24±11.88 210.06±15.21 20.24±3.16 t 1.036 0.627 0.012 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療后 對(duì)照組 9.57±1.87 152.63±9.63 5.87±0.78觀察組 5.16±1.67 124.36±10.11 2.15±0.67 t 9.611 11.093 19.755 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治療前后對(duì)照組比較 78.259 18.460 22.419 P治療前后對(duì)照組比較 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治療前后觀察組比較 88.217 26.126 31.181 P治療前后觀察組比較 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組安全性分析

兩組患者治療過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)照組發(fā)生肝功能異常2例，胃腸道反應(yīng)2例，骨髓抑制5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.03%。觀察組發(fā)生肝功能異常1例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.45%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.048，P＜0.05）。

3 討論

子宮瘢痕妊娠的患者在妊娠過(guò)程中至少有過(guò)一次剖宮產(chǎn)史，再度妊娠時(shí)孕囊組織位于剖宮產(chǎn)切口瘢痕處，屬于異位妊娠，部分患者在早孕期間出現(xiàn)陰道大出血，伴或不伴下腹痛，癥狀極為類(lèi)似先兆流產(chǎn)，宮頸檢查時(shí)可見(jiàn)宮頸呈桶形彭大，質(zhì)地變藍(lán)變軟，妊娠物可充盈宮頸管。剖宮產(chǎn)后瘢痕妊娠表現(xiàn)為陰道出現(xiàn)不規(guī)則出血，如果在瘢痕組織中正常的受精卵穿透子宮肌層，則會(huì)造成子宮破裂，引起大出血威脅患者生命安全[7]。關(guān)于子宮瘢痕妊娠的發(fā)病機(jī)制，研究表明可能與子宮內(nèi)膜由于剖宮產(chǎn)術(shù)后間質(zhì)發(fā)育不良，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)浸潤(rùn)至子宮肌層，并且受精卵順利著床于子宮內(nèi)膜后由于血供不足，會(huì)促使胎盤(pán)絨毛膜向瘢痕組織延伸，導(dǎo)致瘢痕妊娠[8-9]。

由于子宮瘢痕妊娠臨床癥狀并不典型，并且早期在腹部B超觀察下較難診斷，一旦發(fā)生子宮破裂導(dǎo)致大出血只能采取子宮全切，不僅導(dǎo)致患者徹底喪失生育功能，還有可能導(dǎo)致希恩綜合征、失血性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥[10-11]。本研究通過(guò)采取保守性藥物治療聯(lián)合清宮治療的方式治療子宮瘢痕妊娠。米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合使用作為終止妊娠的主要方法，本研究通過(guò)設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)觀察甲氨蝶呤注射方式不同是否影響子宮瘢痕妊娠治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在超聲引導(dǎo)下甲氨蝶呤局部注射效果更佳，治愈率更高，能有效降低清宮出血量、縮短月經(jīng)、HCG恢復(fù)正常時(shí)間，并且降低了甲氨蝶呤追加次數(shù)。甲氨蝶呤作為葉酸還原酶抑制劑，對(duì)DNA、RNA轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)合成具有顯著地抑制作用，主要作用于細(xì)胞G1、G1/S分裂期，通過(guò)與二氫葉酸高度的親和力，競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合二氫葉酸還原酶，時(shí)牙酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸受到抑制，從而阻礙脫氧尿苷酸向脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變。能有效抑制胚胎細(xì)胞生長(zhǎng)周期，從而起到阻滯胚胎發(fā)育的效果，并且還具有較高的安全性[12]。觀察組通過(guò)經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)甲氨蝶呤局部注射，效果優(yōu)于單次深部注射，這是由于在超聲觀察下能發(fā)現(xiàn)孕囊，在孕囊周?chē)⑸浼装钡誓芴岣咴心抑車(chē)帩舛萚13]。而傳統(tǒng)的單次深部注射無(wú)法準(zhǔn)確保證孕囊充分吸收藥物，瘢痕組織具有纖維組織豐富、血管分布較少的特點(diǎn)，通過(guò)肌肉注射使孕囊吸收藥物速率降低[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。PAPP-A主要是由由胎盤(pán)和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白，在懷孕期間，PAPP-A由蛻膜大量產(chǎn)生并釋放到母血循環(huán)中。母血中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。INH-A具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張，收縮微血管的作用，以上三種血清學(xué)指標(biāo)降低提示妊娠安全性高。還有研究通過(guò)全身性甲氨蝶呤靜脈滴注，導(dǎo)致藥物不斷累積在體內(nèi)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，降低了安全性。本研究觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，是由于超聲引導(dǎo)下甲氨蝶呤局部濃度更高，進(jìn)入全身血液循環(huán)的藥物濃度較低[15]，所以不良反應(yīng)發(fā)生率也越低。

綜上所述，經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下的甲氨蝶呤局部注射治療子宮瘢痕妊娠效果優(yōu)于單次深部肌內(nèi)注射，能有效降低妊娠相關(guān)蛋白水平，能有效縮短月經(jīng)、血HCG恢復(fù)正常時(shí)間，安全可靠。