劉海芳，陳揚(yáng)，鄭琳麟，王嬋，張淑芳

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院·?？谑腥嗣襻t(yī)院，?？?70208)

2型糖尿病快速增長(zhǎng)的全球患病率和并發(fā)癥所帶來(lái)的高病死率已成為人類面臨的醫(yī)學(xué)難題[1]。流行病學(xué)研究顯示，糖尿病人群并發(fā)高血壓的概率達(dá)80%。糖尿病與高血壓并發(fā)對(duì)心血管的危害具有協(xié)同效應(yīng)。高血壓是糖尿病患者心血管和微血管并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素，而糖尿病一旦合并高血壓，將明顯增加心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并加速視網(wǎng)膜病變和腎臟病變的發(fā)生發(fā)展[2]。H型高血壓即高血壓伴血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。Hcy為含硫氨基酸，是蛋氨酸、半胱氨酸代謝過程中的主要中間產(chǎn)物，也是人體能量代謝和一系列甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物之一。正常人血漿Hcy水平為5～10 μmol/L，Hcy水平>10 μmol/L即為高同型半胱氨酸血癥。中國(guó)約有75%的人患有高同型半胱氨酸血癥。Hcy水平升高主要原因在于遺傳、營(yíng)養(yǎng)等[3～5]，與心腦血管疾病、糖尿病等的發(fā)病密切相關(guān)。本文對(duì)2型糖尿病合并H型高血壓的流行病學(xué)特點(diǎn)、對(duì)其他疾病的影響及防治等作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

高同型半胱氨酸血癥與高血壓具有協(xié)同作用。我國(guó)高血壓患者中，有3/4屬于H型高血壓。H型高血壓是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2016年10月，中國(guó)卒中協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)卒中流行報(bào)告》的結(jié)論：中國(guó)每12秒就有1人發(fā)生卒中，每21秒就有1人死于卒中。因此防治卒中從控制H型高血壓開始。

2017年北京糖尿病防治協(xié)會(huì)官方平臺(tái)報(bào)道，糖尿病呈爆炸式增長(zhǎng)，2017年全球成年人糖尿病患病率為8.8%，到2045年將達(dá)到9.9%。糖尿病成年患者人數(shù)排在世界前三的國(guó)家為中國(guó)(1.144億)、印度(7 290萬(wàn))、美國(guó)(3 020萬(wàn))。我國(guó)糖尿病患者90.0%以上為2型糖尿病，且發(fā)病率持續(xù)上升，由2007年的9.7%上漲到11.6%，因其并發(fā)癥的多發(fā)性和嚴(yán)重性，導(dǎo)致2型糖尿病成為危害人類健康的第三大殺手。糖尿病可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血壓增高。糖尿病患者的高血壓發(fā)病率大約是非糖尿病患者的2倍，而高血壓患者的2型糖尿病發(fā)病率是正常人群2.5倍[6]。臨床高血壓和糖尿病通常共存，因?yàn)槎哂邢嗨频奈ｋU(xiǎn)因素，如肥胖體質(zhì)、不健康的飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等。莫新玲等[7]發(fā)現(xiàn)，H型高血壓合并2型糖尿病患者血清Hcy、Cyst-C水平與勁動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。Sonkar等[8]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管疾病都與Hcy水平高有關(guān)，認(rèn)為Hcy可作為糖尿病并發(fā)癥惡變的生物標(biāo)記物。更有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者Hcy水平較非糖尿病者低，而高血壓與高Hcy、糖尿病呈正相關(guān)[9]。故而，Hcy與2型糖尿病、高血壓關(guān)系密切。

2 對(duì)其他疾病的影響

2.1 心血管疾病 糖尿病是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，心血管疾病是成人糖尿病患者最主要的致死原因，且糖尿病中高達(dá)75%的心血管疾病歸因于高血壓[10]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)認(rèn)為當(dāng)高血壓和糖尿病并存時(shí)，一種疾病的影響往往會(huì)使另一種疾病惡化，這是一個(gè)致命的組合，會(huì)顯著增加心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

Hcy對(duì)于血管的損傷包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)、影響脂質(zhì)代謝、影響血小板功能等[11]。Hcy損害血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖是其促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制。董燕燕等[12]認(rèn)為，Hcy可致血小板功能紊亂加速血液凝固，且其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，可使血小板黏附性增加，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。血漿Hcy水平升高不僅是高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也加大了2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Soinio等[13]報(bào)道，心肌損壞患者血漿Hcy水平升高，建議將Hcy作為2型糖尿病患者慢性心臟病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 糖尿病性神經(jīng)病變是一種伴隨糖尿病而發(fā)生的神經(jīng)損傷，患者會(huì)出現(xiàn)手、臂、足、腿疼痛、刺痛、麻木等癥狀，50%糖尿病患者會(huì)患有糖尿病性神經(jīng)病變，病死率高。2型糖尿病血清Hcy水平升高會(huì)加重神經(jīng)傳導(dǎo)功能損傷、激活炎癥及氧化反應(yīng)[14]。 Guo等[15]薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病神經(jīng)病變患者血清Hcy水平升高，Hcy參與了2型糖尿病患者糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展；除此之外，高同型半胱氨酸血癥與糖尿病神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。鑒于此，Hcy可作為糖尿病神經(jīng)病變的生物標(biāo)志物，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的防治具有指導(dǎo)意義。

腦卒中嚴(yán)重危害人類健康和生命安全，致殘率高達(dá)75%，病死率約為10%。Hcy水平升高是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2002年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》薈萃分析提示，Hcy水平降低25%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低19%。中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷和壓力等導(dǎo)致血腦脊液屏障的破壞，血漿Hcy可反映大腦病變程度。Dietrich等[16]研究表明，血Hcy水平升高是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度増厚(IMT)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且頸動(dòng)脈IMT與血漿Hcy水平呈正相關(guān)，血漿Hcy水平越高，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率越高，且斑塊穩(wěn)定性越差，易脫落，易致狹窄，因此腦梗死的發(fā)病概率也越大；相比正常組，高同型半胱氨酸血癥組大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者比例高，而小動(dòng)脈閉塞型腦卒中患者比例低。

王小輝[17]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并高血壓組腦梗死病灶大小、神經(jīng)功能缺損程度、預(yù)后與單純糖尿病組及單純高血壓組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從而推斷糖尿病、高血壓促進(jìn)腦梗死發(fā)病的作用明顯疊加，提示糖尿病合并高血壓無(wú)論從腦血管結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)及腦組織代謝方面都對(duì)腦梗死有協(xié)同作用。

2.3 視網(wǎng)膜病變 20%～40%的2型糖尿病患者會(huì)發(fā)生視網(wǎng)膜病變，8%患者視力喪失，且糖尿病患者失明的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的25倍[18]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種復(fù)雜的視網(wǎng)膜血管疾病，其特點(diǎn)為血管通透性增加、視網(wǎng)膜缺血、水腫及新血管形成，此類患者極易發(fā)生糖尿病腎病和心血管疾病等并發(fā)癥。2型糖尿病與高血壓并存會(huì)增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病概率，血壓高于140/90 mmHg的糖尿病患者較血壓正常的糖尿病患者更易患糖尿病視網(wǎng)膜病變[19]。

Hcy是心血管、非糖尿病性眼血管閉塞性疾病及糖尿病視網(wǎng)膜病的新發(fā)危險(xiǎn)因素。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血漿Hcy水平高于非視網(wǎng)膜病變患者。大多數(shù)視網(wǎng)膜病變組和非視網(wǎng)膜病變組都有收縮期高血壓，但視網(wǎng)膜病變組收縮壓和脈搏血壓明顯升高[20]。Li等[21]研究結(jié)果顯示，血漿Hcy與視網(wǎng)膜靜脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但也有不同的觀點(diǎn)，Pinna等[22]研究結(jié)果未能證明血漿Hcy增加與視網(wǎng)膜靜脈栓塞之間的關(guān)系，但患者的血漿半胱氨酸水平明顯升高，提示高同型半胱氨酸血癥可能是視網(wǎng)膜血管病變的發(fā)病機(jī)制之一。

2.4 腎臟疾病 2型糖尿病、H型高血壓與腎臟疾病發(fā)病有一定關(guān)系。據(jù)估計(jì)，糖尿病可使終末期腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約12倍[23]。與一般人相比，終末期腎病患者患糖尿病的比例較大。在日本平均每年有16 000例2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病，并進(jìn)一步惡化成終末期腎病[24]。

腎臟是Hcy清除和代謝的主要部位，血漿Hcy水平與腎功能有關(guān)。終末期腎病患者并發(fā)高同型半胱氨酸血癥的比例為85%～100%，血漿Hcy的積累會(huì)引起腎臟損害和高血壓相關(guān)的腎臟并發(fā)癥[25]。慢性腎臟損傷患者并發(fā)高同型半胱氨酸血癥會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引起血管舒張功能衰竭和抗血栓功能損害。糖尿病腎病晚期腎小球?yàn)V過率(GFR)伴隨微白蛋白尿降低，GFR降低導(dǎo)致血漿Hcy水平升高[26]，腎小球微循環(huán)中的血壓升高。隨著時(shí)間推移，不受控制的高血壓甚至?xí)M(jìn)一步損害血管和腎單位，導(dǎo)致糖尿病患者腎臟容量的保留和鈉的積累，這些額外的液體和鈉滯留在血液中，給血管壁施加額外的壓力，從而又使血壓升高[27]。

張梅等[28]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并H型高血壓尤其是DBP升高患者其腎損傷程度遠(yuǎn)比糖尿病伴高Hcy或糖尿病伴高血壓患者重。Sonkar等[8]發(fā)現(xiàn)，77.1%的糖尿病患者有蛋白尿伴高同型半胱氨酸血癥。表明血漿Hcy水平與腎臟有明顯關(guān)系。

3 防治

2型糖尿病合并H型高血壓的治療方法為降糖降壓降Hcy，避免并發(fā)癥的發(fā)生。治療的關(guān)鍵是調(diào)整飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)，多吃蔬菜水果，低鹽低脂，適量運(yùn)動(dòng)，降低血脂，控制肥胖。目前進(jìn)展型2型糖尿病患者尚缺乏有效的控制及治療有段，應(yīng)嚴(yán)格把關(guān)生活及病情，定期復(fù)查血壓、血糖。H型高血壓的臨床治療在降低血壓的同時(shí)降低Hcy，進(jìn)而達(dá)到減少心腦血管不良事件發(fā)生的目的。Hcy水平升高的患者可口服維生素B12、葉酸進(jìn)行干預(yù)，以預(yù)防中風(fēng)的發(fā)生[29]。但有研究報(bào)道對(duì)腦卒中或短暫性缺血性腦缺血發(fā)作患者隨機(jī)補(bǔ)充維生素B加葉酸，其Hcy水平有所下降，但并未發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知損害有改善[30]。Saposnik等[31]研究顯示，腦卒中患者口服葉酸及維生素B6、B12可以降低Hcy水平，但對(duì)于嚴(yán)重腦卒中患者與殘疾患者作用不大。依那普利是目前治療H型高血壓的一線用藥，可改善H型高血壓合并外周動(dòng)脈病變者部分凝血-纖溶指標(biāo)，且已經(jīng)獲得良好的臨床效果[32]。血壓降低后高灌注狀態(tài)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血管、周圍組織的損傷也會(huì)減輕，可通過降低血壓來(lái)預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。但有證據(jù)表明，降壓并不能防止糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化[33]?？傊?型糖尿病合并H型高血壓的患者危險(xiǎn)等級(jí)較高，存在多重危險(xiǎn)因素，如高血糖、高血壓、高同型半胱氨酸血癥等，故在治療時(shí)要注重綜合治療。

2型糖尿病合并H型高血壓是復(fù)雜的危險(xiǎn)病種，各種危險(xiǎn)因素疊加會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)普及2型糖尿病與H型高血壓的知識(shí)，加強(qiáng)防治教育工作，以提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于2型糖尿病合并H型高血壓不良事件風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、治療、預(yù)后等均需進(jìn)一步研究，尋求可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床。