鄭子燁，王穎軼

(北京協(xié)和醫(yī)院，北京100032)

近年來，隨著免疫治療的發(fā)展，程序性死亡受體1(PD-1)及其配體(PD-L1、PD-L2)抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用日漸成熟。美國食品藥品監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)了五種可運(yùn)用于腫瘤治療的PD-1/PD-L1抑制劑，即納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、阿瓦魯單抗(Avelumab)[1]，在臨床應(yīng)用中取得了滿意的效果。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)將PD-1通路阻斷劑類的藥物用于多種癌癥的治療，包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等。本文就目前PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤的作用機(jī)制、功效及安全性作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制

腫瘤組織釋放的內(nèi)源性危險信號分子，經(jīng)過抗原呈遞細(xì)胞加工、提呈后，被CD8+T細(xì)胞識別，并將其激活，從而殺滅腫瘤細(xì)胞[2]。PD-1是一種免疫檢驗(yàn)點(diǎn)，作為CD28家族中的抑制性受體，當(dāng)與其位于抗原呈遞細(xì)胞表面的配體結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞的激活，起到免疫“剎車”的作用[3]。然而，腫瘤細(xì)胞可利用這一抑制性通路，誘導(dǎo)PD-L1、PD-L2在其表面表達(dá)，從而起到抑制T細(xì)胞的作用，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[4]。PD-1/PD-L1抑制劑則是通過結(jié)合抑制PD-1受體或PD-L1配體，從而抑制該通路，解除其對T細(xì)胞的抑制，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)。以阻斷PD-1通路為基礎(chǔ)的新輔助免疫治療在近些年來取得了很好的成效[5]。PD-1通路對腫瘤抗原特異性T細(xì)胞和抗腫瘤的CD8+T細(xì)胞有抑制作用，阻斷PD-1通路，有助于抗腫瘤T細(xì)胞的積累[6]。PD-L1是一種由腫瘤細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生，可被細(xì)胞干擾素γ促進(jìn)表達(dá)的蛋白，PD-L1是PD-1通路上的重要配體。因此，PD-L1抑制劑也有治療腫瘤的作用。PD-1和PD-L1可作為PD-1/PD-L1抑制劑在臨床治療中的生物標(biāo)記物，為患者篩選適合的治療方法起到了一定作用[7]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑的療效與安全性

2.1 療效 目前PD-1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1抑制劑Atezolizumab均有較好的治療效果和安全性。一項(xiàng)樣本量為709例非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)研究結(jié)果顯示，經(jīng)過同步放化療后，接受PD-L1抑制劑Durvalumab治療的患者(Durvalumab組)兩年總存活率為66.3%，高于安慰劑組(55.6%)；Durvalumab組無進(jìn)展存活期中值為17個月，而安慰劑組僅為5.6個月；Durvalumab組死亡或遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的時間中值為28.3個月，而安慰劑組僅為16.2個月。但Durvalumab組30.5%的患者發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)，而安慰劑組僅26.1%發(fā)生不良反應(yīng)[8]。Pembrolizumab可顯著提高手術(shù)切除后三期黑色素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存時間。在一項(xiàng)1 019例患者的隨機(jī)研究中，接受Pembrolizumab治療的患者(514例)一年無復(fù)發(fā)生存率為75.4%，安慰劑組(505例)為61.0%，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比為0.57；但14.7%接受Pembrolizumab治療的患者伴有Ⅲ～Ⅴ級不良反應(yīng)，而安慰劑組僅3.4%[9]。在一項(xiàng)針對3 867例晚期非小細(xì)胞肺癌的薈萃分析中，PD-1/PD-L1抑制劑相較于傳統(tǒng)的化療技術(shù)，均有較高的總存活期、無進(jìn)展存活期和總緩解率[10]。

2.2 安全性 免疫治療的不良反應(yīng)也遠(yuǎn)小于化療。二者常見不良反應(yīng)包括疲勞乏力、惡心、腹瀉和食欲減退等，但在化療中發(fā)生更加頻繁；貧血、禿頭癥、嗜中性白細(xì)胞減少癥和口腔炎等不良反應(yīng)僅在化療中出現(xiàn)；但在免疫治療中，免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)更加常見，如甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺炎和皮疹等。綜合來看，免疫治療的不良反應(yīng)較輕[11]。對3 450例非小細(xì)胞肺癌或黑色素瘤患者進(jìn)行薈萃分析，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，患有高強(qiáng)度疲勞、感覺神經(jīng)病、腹瀉、血液毒性、厭食癥、便秘及因不良反應(yīng)中止治療的風(fēng)險顯著低于接受化療藥物治療的患者，但患有皮疹、瘙癢、結(jié)腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺炎等的風(fēng)險明顯升高[12]。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與化療的聯(lián)合應(yīng)用

將PD-1/PD-L1抑制劑與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，可顯著提高腫瘤患者的總存活期和無進(jìn)展生存期。在免疫治療中，基因的不穩(wěn)定性是腫瘤細(xì)胞的致命弱點(diǎn)，黑色素瘤患者經(jīng)PD-1阻斷劑治療后，缺少了部分特定的突變序列，這些特異性突變序列可作為靶向藥物的特征[13]。盡管PD-1阻斷劑比化療藥物治療效果更好，且復(fù)發(fā)率低，但其針對微轉(zhuǎn)移腫瘤的治療作用較弱，原因?yàn)槲⑥D(zhuǎn)移腫瘤免疫微環(huán)境中無法招募足夠多的免疫細(xì)胞。因此，推測對腫瘤組織較大，且未經(jīng)手術(shù)切除的患者選用PD-1抑制劑可能效果更好[14]。PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌的治療中，作為二線藥物，相比于化療藥物可顯著改善生存[15～18]。

腫瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)的放化療和手術(shù)切除后，使用PD-1/PD-L1抑制劑可顯著提高其無進(jìn)展生存期和總存活期，且不良反應(yīng)處于可接受的范圍。

使用PD-1抑制劑可一定程度提高化療藥物的療效。研究顯示，給予非小細(xì)胞肺癌患者PD-1抑制劑后，再使用化療藥物治療，可提高化療藥物的總緩解率?；颊呓邮芸筆D-1藥物治療后，使用單劑量化療藥物后的總緩解率為39%，而僅使用單劑量化療藥物作為一線治療的患者總緩解率為37%[19]。

3.1 Pembrolizumab Pembrolizumab與化療藥物結(jié)合可提高客觀緩解率，其在Pembrolizumab與化療藥物聯(lián)合治療組和僅用化療藥物的對照組分別為55%和29%[20]。在傳統(tǒng)化療中加入Pembrolizumab可顯著提高總存活期和無進(jìn)展存活期。有研究對616例轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，接受Pembrolizumab聯(lián)合化療藥物治療的患者一年存活率為69.2%，高于僅接受化療藥物與安慰劑治療的患者(49.4%)。Pembrolizumab與化療藥物結(jié)合治療的患者無進(jìn)展存活期為8.8個月，而安慰劑對照組僅4.9個月[21]。Pembrolizumab聯(lián)合化療藥物治療Ⅲ級不良反應(yīng)發(fā)生率為67.2%，與安慰劑聯(lián)合化療藥物治療(65.8%)無差異[21]。559例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者用卡鉑與紫杉醇化療的同時加入Pembrolizumab治療，可延長患者總存活期(15.9個月與11.3個月)和無進(jìn)展生存期(6.4個月與4.8個月)；兩組不良反應(yīng)(69.8%、68.2%)也無明顯差別[22]。

3.2 Nivolumab 使用PD-1抑制劑Nivolumab與易普利姆瑪(Ipilimumab)聯(lián)合治療患者，能使患者無進(jìn)展生存期延長。在高腫瘤突變負(fù)擔(dān)的患者中，接受Nivolumab與Ipilimumab結(jié)合治療的患者一年無進(jìn)展存活率為42.6%，接受化療患者僅為13.2%；Nivolumab與Ipilimumab結(jié)合治療的患者無進(jìn)展存活期中值為7.2個月，高于接受化療的患者(5.5個月)；客觀緩解率分別為45.3%、25.6%。此外，Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療相比于化療，Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率更低(31.2%、36.1%)[23]。

3.3 Atezolizumab Atezolizumab與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療結(jié)合作為一線治療，應(yīng)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌，較僅接受化療的患者總存活期和無進(jìn)展存活期顯著提高。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)中201例患者加入了Atezolizumab治療，安慰劑對照組有202例患者，結(jié)果顯示，總存活期中值分別為12.3、10.3個月，無進(jìn)展生存期分別為5.2、4.3個月[24]。此外，Atezolizumab的加入對乳腺癌化療的無進(jìn)展生存期也有顯著提高。對451例轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者進(jìn)行了隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，Atezolizumab與紫杉醇聯(lián)合治療組無進(jìn)展存活期為7.2個月，安慰劑對照組為5.5個月；總存活期分別為21.3、17.6個月。與PD-L1陽性腫瘤患者治療結(jié)果一致[25]。貝伐單抗是一種通過阻斷血管內(nèi)皮因子介導(dǎo)的免疫抑制進(jìn)而起到抗腫瘤作用的藥物，其通常與卡鉑和多西紫杉醇聯(lián)合治療腫瘤，在其中加入Atezolizumab，同樣可以延長患者無進(jìn)展生存期和總存活期，四者聯(lián)合治療的腫瘤患者無進(jìn)展存活期為8.3個月，顯著高于未加無Atezolizumab治療的對照組(6.8個月)[26]。

PD-1/PD-L1抑制劑作為新興的免疫治療手段，在多種癌癥治療中有一定成效，提高了腫瘤患者的總生存期和無進(jìn)展存活期。同時，PD-1/PD-L1抑制劑與化療藥物聯(lián)合使用，也具有更好的治療效果。然而，免疫治療仍然存在一些問題。免疫治療勢必會影響到人體的免疫系統(tǒng)，盡管PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)較化療輕，但仍會發(fā)生皮疹、甲狀腺功能減退或亢進(jìn)、肺炎等較不良反應(yīng)，且發(fā)生Ⅲ級以上不良反應(yīng)的風(fēng)險也略有升高。除此之外，部分腫瘤患者對PD-1/PD-L1抑制劑無應(yīng)答[27]，這與腫瘤免疫微環(huán)境的特性有關(guān)[28]。另外，缺乏評估的生物標(biāo)志物，惟一被FDA批準(zhǔn)的PD-L1表達(dá)盡管有相對較高的準(zhǔn)確性[7,29]，但也因定義方式不同而限制了其應(yīng)用[1]。因此，亟需尋找更有潛力的生物標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷[27]、DNA錯配修復(fù)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性[30]等，有待開發(fā)和臨床驗(yàn)證。期待隨著科學(xué)的發(fā)展和研究的深入，PD-1/PD-L1抑制劑可得以改進(jìn)，有更佳的臨床治療效果。