趙猛，柳雅慧，任麗

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060)

白細(xì)胞介素(IL)6家族是一類主要作用于炎癥及免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子家族。其主要成員包括IL-6、IL-11、白細(xì)胞抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、心肌營養(yǎng)素(CT-1)、心肌營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子(CLC)、IL-27和IL-31。目前，IL-6是研究最廣泛的家族成員，但關(guān)于IL-6家族其他成員的相關(guān)研究較少。IL-11是由19號染色體編碼的一種細(xì)胞因子，長23 kDa。IL-11首先在骨髓來源的纖維樣細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，早期研究認(rèn)為IL-11主要在造血過程中發(fā)揮作用，可促進(jìn)骨髓產(chǎn)血小板巨核系祖細(xì)胞的成熟，但隨后研究顯示，在多種外周血液細(xì)胞特別是血小板中IL-11也有較高的表達(dá)，因此臨床可用IL-11治療血小板減少癥[1]。IL-11不僅在機(jī)體免疫反應(yīng)中具有抗炎作用，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)控、腫瘤進(jìn)展中都扮演著重要的角色。現(xiàn)將IL-11的免疫調(diào)控功能、在腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療中的作用綜述如下。

1 IL-11的免疫調(diào)控功能

1.1 IL-11及其受體的組織表達(dá) IL-11是一種多效性細(xì)胞因子，具有多種造血和免疫功能，如刺激造血祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞增殖和成熟。盡管已經(jīng)在成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞、肝細(xì)胞、胃腸上皮細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞及其他細(xì)胞類型中均可檢測到IL-11表達(dá)，但 IL-11主要的分泌來源尚不明確[2]。IL-11在人體中表達(dá)水平較低，在健康人的血清中很少能檢測到IL-11的表達(dá)。但在感染、損傷和炎癥反應(yīng)時人體血清IL-11 mRNA的表達(dá)增多，表明炎癥是刺激IL-11表達(dá)的因素[3]。IL-11的受體亞單位IL-11Rα通常用于鑒定IL-11的表達(dá)，IL-11Rα有兩種跨膜模型：IL-11Rα1和IL-11Rα2。IL-11Rα1低表達(dá)于腦、肺、胸腺、脾、心臟、膀胱、腎、肌肉、小腸和大腸、唾液腺、骨髓、睪丸、卵巢和子宮等器官組織中。IL-11Rα2不具有細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，并且在胸腺、淋巴結(jié)和睪丸中具有受限的表達(dá)模式。因此，IL-11的表達(dá)模式在免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中占優(yōu)勢。最新研究[4]發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞、癌細(xì)胞受體、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在受到一定的刺激后也可分泌IL-11，表明IL-11在腫瘤組織中高表達(dá)。

1.2 IL-11主要下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 IL-6細(xì)胞因子家族的所有配體都有其細(xì)胞因子特異性受體，通常稱為α-受體，與共用的跨膜糖蛋白β亞基(稱為GP130)耦聯(lián)后，主要通過酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與活化轉(zhuǎn)錄因子3(JAK/STAT3)、RAS/ERK、磷脂酰肌醇3激酶/雷帕霉素靶蛋白(mTor/PI3K)[4]三種重要途徑發(fā)揮其信號傳導(dǎo)活性。

可溶性IL-11與膜上IL-11受體(IL-11Ra)結(jié)合，然后與GP130結(jié)合，最后形成一個GP130同型二聚體加兩個IL-11 / IL-11Ra的六聚體復(fù)合物。該復(fù)合物隨后募集JAK激酶，導(dǎo)致位于GP130的細(xì)胞質(zhì)部分中的五個酪氨酸(Y)殘基的磷酸化。然后，其中四個膜遠(yuǎn)端磷酸化酪氨酸(pY)引起負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)-3的酪氨酸殘基705的磷酸化和活化，并且在較小程度上活化STAT1[1]。兩個磷酸化的 STAT3二聚體化，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核并與DNA結(jié)合，從而觸發(fā)影響細(xì)胞增殖，存活，運(yùn)動和侵襲靶基因的轉(zhuǎn)錄[5]。另一方面，通過與酪氨酸磷酸酶SHP2結(jié)合，膜近端pY 759激活Ras / Erk途徑和SOCS3蛋白[6]。 活化的SOCS3可終止GP130活性[7]。

除STAT3經(jīng)典酪氨酸磷酸化外，STAT3中的C末端絲氨酸殘基也可能被磷酸化，其可能通過促進(jìn)線粒體電子傳遞鏈參與致癌過程。GP130還可以激活PI3K-AKT-mTORC1通路，在這個過程中不需要GP130的酪氨酸磷酸化[7]。

1.3 IL-11的免疫調(diào)控機(jī)制 IL-11被認(rèn)為是一種抗炎細(xì)胞因子，在炎癥部位對巨噬細(xì)胞和其他效應(yīng)細(xì)胞有直接調(diào)控作用[8]。當(dāng)IL-11作用于巨噬細(xì)胞時可減少細(xì)胞內(nèi)促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-12p40和IL-6)的分泌；IL-11也可通過阻斷轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的核轉(zhuǎn)位，增加NF-κB抑制蛋白如1kB-α和1kB-β的表達(dá)，直接抑制巨噬細(xì)胞的活性；小鼠模型的動物研究也顯示了IL-11對CD4+T細(xì)胞的直接調(diào)控作用，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-19的產(chǎn)生，抑制了IL-12和IFN-γ的產(chǎn)生，從而減少炎性組織的損傷；IL-11同樣在自然殺傷細(xì)胞(NK)的分化中發(fā)揮作用[9]。相反，IL-11似乎并不影響嗜中性粒細(xì)胞的功能。小鼠模型還發(fā)現(xiàn)IL-11在刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和促進(jìn)B細(xì)胞分化中可能具有作用。此外，IL-11在誘導(dǎo)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)和金屬硫蛋白表達(dá)的作用已經(jīng)在大鼠肝細(xì)胞中得到證實(shí)，進(jìn)一步提示其抗炎作用。此外，IL-11的這種保護(hù)作用與IL-11通過STAT3途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中抗凋亡蛋白survivin表達(dá)的能力相關(guān)。由于上述原因，在小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)外源性IL-11在炎性病癥如急性移植物抗宿主病，炎性腸病和炎性關(guān)節(jié)炎中具有臨床作用，并且IL-11的保護(hù)作用已經(jīng)在疾病過程中得到了充分的證明。

研究[10]發(fā)現(xiàn)，IL-11與黏膜損傷修復(fù)之間也具有相關(guān)性，rIL-11在小鼠黏膜損傷模型中可用來治療黏膜損傷，增加傷口愈合反應(yīng)并改善總體存活。在動物模型中還發(fā)現(xiàn)rIL-11抑制凋亡性細(xì)胞死亡并同時促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖。在臨床應(yīng)用中，rIL-11已進(jìn)入了黏膜炎[11]和克羅恩病的臨床試驗(yàn)階段，患者耐受性良好，并且一部分患者的疾病得到了緩解。

2 IL-11在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 IL-11在腫瘤中的表達(dá) 近期的研究[12]表明，在各種人類腫瘤(造血、上皮來源)中可檢測到IL-11的表達(dá)上調(diào)，并且黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞直接產(chǎn)生IL-11。在小鼠乳腺癌腫瘤模型中，IL-11不僅在癌細(xì)胞中產(chǎn)生，也在癌浸潤的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中表達(dá)[13].在人類結(jié)直腸癌活檢中，腫瘤相關(guān)的纖維細(xì)胞也可檢測到IL-11的表達(dá)[14]。

2.2 IL-11與JAK-STAT3信號通路 IL-11主要通過激活JAK-STAT3信號傳導(dǎo)途徑來介導(dǎo)癌癥的發(fā)生發(fā)展。STAT3的持續(xù)激活已被確定為許多造血系統(tǒng)(白血病、多發(fā)性骨髓瘤等)和上皮源性腫瘤(乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等)的決定性特征[15]。STAT3通路的過度活化能夠誘導(dǎo)腫瘤的促炎微環(huán)境，與IL-11本身具有的抗炎作用相反。在敲除IL-11受體對IL-11無應(yīng)答的小鼠模型研究[13]中發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥和散發(fā)性結(jié)腸癌模型制備中缺乏IL-11受體的小鼠是極少數(shù)能形成腫瘤的類型，表明IL-11信號在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中是非常必要的。并且IL-11 受體基因缺失后，STAT3激活作用減弱，并抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖[16]。在依賴STAT3激活的胃腫瘤小鼠模型中，即使部分性抑制 IL-11信號通路也將引起腫瘤負(fù)荷減弱[16]。

IL-11促進(jìn)癌細(xì)胞遷移、侵襲，已被證明與STAT3信號級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。在IL-11信號傳導(dǎo)途徑中觀察到其具有促進(jìn)腫瘤微環(huán)境進(jìn)展的作用，與已經(jīng)充分研究的IL-6-JAK-STAT3信號傳導(dǎo)途徑相似。依賴GP130的JAK-STAT3途徑誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，MMP在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中起作用，促進(jìn)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生，而EMT為癌細(xì)胞發(fā)生侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。此外，STAT3通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)和缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF1)的表達(dá)而具有促血管生成作用，從而使癌細(xì)胞維持其代謝需求并促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17]。還有證據(jù)表明HIF-1α可能是STAT3的靶基因。

此外，STAT3信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活中同樣起重要作用，并可以使癌細(xì)胞逃避細(xì)胞死亡。STAT3途徑的過度活化通過抑制巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞和多形核白細(xì)胞的終末分化來抑制宿主的免疫系統(tǒng)，此過程可能導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，并可促進(jìn)惡性細(xì)胞的發(fā)育、轉(zhuǎn)化和進(jìn)展。此外，上皮細(xì)胞中的STAT3激活后能夠通過下調(diào)p21和誘導(dǎo)存活蛋白(包括MYC、細(xì)胞周期蛋白D1 / D2、BCL2家族蛋白和X連鎖凋亡抑制蛋白XIAP)來促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活[18]。IL-11除了通過JAK-STAT3途徑在許多炎癥相關(guān)癌癥的發(fā)病中具有直接作用外，GP130家族細(xì)胞因子還能夠通過促進(jìn)癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時的存活來刺激癌癥的進(jìn)展。

2.3 IL-11與RAS/ERK信號通路 除了激活JAK-STAT3信號傳導(dǎo)途徑來介導(dǎo)癌癥進(jìn)展外，IL-11還通過Ras/ERK信號途徑與PI3K-AKT途徑參與癌癥的進(jìn)展。在結(jié)腸癌中，IL-11通過激活ERK1/2信號而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[19]。同時IL-11在許多乳腺癌和前列腺癌異種移植實(shí)驗(yàn)中證實(shí)具有促腫瘤的活性。PI3K-AKT途徑是通過不依賴由AKT介導(dǎo)的抗凋亡因子Bcl-2或Bcl-XL募集后發(fā)揮作用。此外，PI3K-AKT途徑還能夠通過促進(jìn)細(xì)胞由G1期轉(zhuǎn)至S期來促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活。有研究[19]表明，IL-11信號通路相關(guān)的PI3K-AKT通路可能與人胃癌細(xì)胞系SCH和人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29癌細(xì)胞的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.4 IL-11在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用 IL-11不僅在腫瘤中表達(dá)升高，并具有可促進(jìn)乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌和軟骨肉瘤的轉(zhuǎn)移潛能[20]。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，IL-11在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、惡性的組織學(xué)分級、預(yù)后不良的乳腺癌患者中表達(dá)升高，并且高表達(dá)IL-11的乳腺癌患者易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Kang 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IL-11和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達(dá)與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，認(rèn)為兩種因子可以改變骨微環(huán)境，誘發(fā)溶骨細(xì)胞的發(fā)育和溶骨功能，促進(jìn)溶骨性骨損傷的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞的快速增長會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于相對缺氧狀態(tài)，而IL-11表達(dá)水升高會促進(jìn)PC-3前列腺癌細(xì)胞在缺氧條件下相對于常氧條件腫瘤細(xì)胞生長速度增快[23]。血清IL-11表達(dá)水平增高是透明細(xì)胞腎癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素[24]。IL-11在子宮內(nèi)膜癌患者的子宮內(nèi)膜和子宮灌洗液中均可檢測到表達(dá)水平升高，增高的IL-11通過改變子宮內(nèi)膜上皮癌細(xì)胞的黏附性可促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的遷移。

3 IL-11在腫瘤治療中的作用

3.1 靶向IL-11及IL-11R 由于IL-1I在正常體內(nèi)表達(dá)水平較低，靶向治療IL-11或者IL-11 受體為高表達(dá)IL-11的癌癥患者提供治療優(yōu)勢，且不良反應(yīng)少。同時類似于英夫利昔與托珠單抗抗細(xì)胞因子及抗細(xì)胞因子的受體抗體在臨床中的成功應(yīng)用也加速了人們對于此類藥物的研發(fā)。靶向IL-6家族的抗體也進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。因此針對于抑制IL-11、IL-11Rα及GP130的抗體都在研發(fā)之中。同時這些研究[4, 25]都在多種動物模型中表現(xiàn)出良好的治療效果。

有研究[26]發(fā)現(xiàn)了一種阻斷IL-11信號通路的IL-11突變蛋白，其具有與IL-11受體超過野生型IL-11的20倍親和力。在小鼠胃腫瘤模型中，采用阻斷IL-11信號通路的IL-11突變蛋白，可通過降低腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡以及降低腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子水平，來減輕小鼠的胃腫瘤負(fù)荷；在小鼠結(jié)直腸癌模型中，應(yīng)用IL-11突變蛋白可減小腫瘤的大小與腫瘤的多樣性[16]。

3.2 靶向gp130及JAK/STAT3信號通路 gp130是IL-6細(xì)胞因子家族的常見受體，其為抑制IL-11信號途徑的良好靶標(biāo)。目前在臨床前研究中報(bào)道了抗gp130單克隆抗體和小分子gp130抑制劑。同時在骨髓增生性腫瘤中鑒定發(fā)現(xiàn)了獲得性JAK2突變(JAK2 V617F)，從而引起選擇性小分子JAK抑制劑的快速發(fā)展。臨床前研究表明JAK抑制劑在許多癌癥模型中都具有效應(yīng)。例如，JAK1 / JAK2抑制劑AZD1480能有效抑制STAT3持續(xù)活化的人實(shí)體瘤異種移植物的生長。AZD1480還能抑制腫瘤相關(guān)骨髓細(xì)胞中STAT3的活化并抑制骨髓細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。已經(jīng)證明JAK抑制劑的使用在骨髓增生性腫瘤的治療中具有臨床療效。STAT3是gp130信號傳導(dǎo)下游的主要信號傳感器，在許多癌癥中高度激活。研究發(fā)現(xiàn)STAT3的直接抑制劑的開發(fā)重點(diǎn)是靶向其SH2結(jié)構(gòu)域，以抑制STAT3磷酸化或者二聚體化。最近，臨床上已經(jīng)開發(fā)了用于結(jié)合靶基因作為STAT3競爭物的雙鏈誘餌寡核苷酸可用于頭頸癌的治療。抑制STAT3和STAT5磷酸化的口服抑制劑OPB-31121，其在癌細(xì)胞系和小鼠模型研究中顯示出強(qiáng)烈的抗增殖作用。OPB-31121目前正處于臨床試驗(yàn)階段(Ⅰ期和Ⅰ / Ⅱ期)[27]。

3.3 靶向RAS/ERK與PI3K/mTor信號通路 ERK / RAS和mTor / PI3K途徑是人類癌癥中最常見的兩種易失調(diào)的激酶級聯(lián)反應(yīng)途徑。這些途徑中的分子改變涉及腫瘤的發(fā)生以及對抗腫癌療法的抵抗性。 目前有幾項(xiàng)臨床研究正在評估兩種途徑中的Raf抑制劑，MEK抑制劑，PI3K抑制劑以及MEK抑制劑和PI3K抑制劑在多種不同癌癥中的聯(lián)合應(yīng)用，通常這些癌癥具有某些類型的分子改變，如B-Raf，KRas和PI3KCA突變。

3.4 IL-11下游通路的協(xié)同抑制 此外，許多生長因子途徑可以誘導(dǎo)JAK-STAT3信號通路的激活，并且JAK-STAT3途徑與其他信號傳導(dǎo)途徑之間存在大量交叉，因此可以預(yù)期JAK或STAT3抑制劑與許多其他途徑的抑制劑之間具有協(xié)同作用，所以正在開發(fā)針對JAK-STAT3途徑的抑制劑與其他靶向療法的結(jié)合[28]。例如，STAT3抑制劑和EGFR抑制劑的聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤可以協(xié)同抑制STAT3的激活和癌細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)在人膠質(zhì)瘤患者和小鼠原位神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型系統(tǒng)中抗VEGF-A治療失敗期間發(fā)現(xiàn)STAT3被激活。同時給予的AZD1480與西地尼布(一種VEGFR抑制劑)可通過減少腫瘤缺氧和VEGFR抑制劑誘導(dǎo)STAT3磷酸化的巨噬細(xì)胞的浸潤，從而顯著降低腫瘤體積和微血管密度。小鼠、人JAK2V617F突變細(xì)胞系和以及來自骨髓增生性腫瘤患者原代造血祖細(xì)胞用mTOR抑制劑(RAD001或PP242)和JAK抑制劑(AZD1480或ruxolitinib)處理，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合應(yīng)用對于治療骨髓增生性腫瘤細(xì)胞具有功效。除STAT3外，NF-κB在促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，同時針對STAT3和免疫細(xì)胞中的NF-κB可能在癌癥治療中具有開發(fā)的潛力。

靶向阻斷子宮內(nèi)膜癌上皮細(xì)胞IL-11轉(zhuǎn)導(dǎo)信號可減弱原發(fā)性腫瘤生長速度并較少異位子宮內(nèi)膜癌模型體內(nèi)轉(zhuǎn)移損傷。與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合使用阻斷IL-11信號通路的治療方法有使腫瘤完全緩解的可能性，盡管這種策略還沒有被正式實(shí)驗(yàn)評估，但為未來腫瘤的治療提供了全新的思路以及方法。

綜上所述，IL-11不僅在機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，并且通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移而具有復(fù)雜的致腫瘤作用。競爭性抑制IL-11R結(jié)合IL-11的信號通路阻斷試劑，在癌癥的臨床前模型中已產(chǎn)生有效的作用，通過阻斷IL-11信號通路為癌癥的治療提供了一種全新的思路。然而，將這些實(shí)驗(yàn)室研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，仍需要更多的研究以及臨床試驗(yàn)來確定IL-11在促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展中的確切機(jī)制。