劉衛(wèi)延

摘要：我國(guó)的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》雖然明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)收集和上報(bào)個(gè)例藥品不良反應(yīng)，但目前我國(guó)來(lái)自藥品生產(chǎn)企業(yè)的個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量偏低，這與“藥品不良反應(yīng)事件”相關(guān)概念不明確;相關(guān)法規(guī)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)具體工作內(nèi)容規(guī)定的不夠細(xì)化，可執(zhí)行性差;藥品生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)上報(bào)意識(shí)不強(qiáng)等因素有關(guān)。本文針對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在個(gè)例藥品不良反應(yīng)信息收集和報(bào)告中存在的不足，借鑒國(guó)外已有的藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)指南，探討解決對(duì)策。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn)企業(yè);個(gè)例藥品不良反應(yīng);收集現(xiàn)狀;思考

前言

分析我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)個(gè)例藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)能力不足、上報(bào)意識(shí)不強(qiáng)等現(xiàn)狀，借鑒美國(guó)、歐盟藥品生產(chǎn)企業(yè)收集個(gè)例藥品不良反應(yīng)方法和經(jīng)驗(yàn)，探討既符合我國(guó)法律法規(guī)要求，又適應(yīng)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際情況，能夠切實(shí)可行的提高生產(chǎn)企業(yè)個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集水平的對(duì)策。

1我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集現(xiàn)狀

藥品生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任未得到充分的落實(shí)，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)能力不足是目前我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的基本現(xiàn)狀，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的“國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2016年）”，全國(guó)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告143萬(wàn)份，來(lái)自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告僅占總體報(bào)告數(shù)的1.4%，可見(jiàn)生產(chǎn)企業(yè)基本未主動(dòng)收集監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)^[1]。我們目前使用的報(bào)告表為“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”這意味著不僅要上報(bào)藥品不良反應(yīng)，還應(yīng)包括藥品不良事件，但目前《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》僅對(duì)“藥品不良反應(yīng)”的概念進(jìn)行了說(shuō)明，而沒(méi)有“藥品不良事件”的定義，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為只有判定為藥品不良反應(yīng)的才進(jìn)行報(bào)告，是導(dǎo)致漏報(bào)的原因之一。

2我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)個(gè)例藥品不良反應(yīng)的幾點(diǎn)思考

2.1完善《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》相關(guān)內(nèi)容

對(duì)比美國(guó)和歐盟的指南要求，都對(duì)不良事件進(jìn)行了說(shuō)明，并要求企業(yè)上報(bào)，如FDA的《人用藥品和生物制品（含疫苗）企業(yè)上市后安全性報(bào)告指南》提到“不良事件是指與在人體使用人用藥品或生物制品相關(guān)的任何不良事件，不論申請(qǐng)人是否將其視為與產(chǎn)品相關(guān)?！盓MA的《藥物警戒管理規(guī)范（GVP）指南》中要求“按照ICH-E2A指南，不良反應(yīng)的定義表明在可疑藥品和不良事件之間至少有存在因果關(guān)系的合理可能性。相對(duì)于不良事件，不良反應(yīng)的特征在于藥品和所出現(xiàn)的反應(yīng)之間疑似存在因果關(guān)系。出于監(jiān)管報(bào)告的目的，如在ICH-E2D指南中詳細(xì)說(shuō)明的一樣，對(duì)于自發(fā)報(bào)告的事件，即使因果關(guān)系不明確或未說(shuō)明，也滿足不良反應(yīng)的定義^[2]。因此，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員、患者或消費(fèi)者提交的所有自發(fā)報(bào)告，都被視為疑似不良反應(yīng)，因?yàn)樗麄儌鬟_(dá)了主要來(lái)源的懷疑，除非報(bào)告者特別指出，他們相信事件之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)關(guān)系，或者相信可以排除因果關(guān)系?！?/p>

2.2規(guī)定藥品制造商的強(qiáng)制性報(bào)告義務(wù)，優(yōu)化信息采集模式

當(dāng)藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生后，歐盟主要通過(guò)法律規(guī)定藥品制造商關(guān)于藥品不良反應(yīng)的強(qiáng)制性報(bào)告義務(wù)來(lái)采集相關(guān)信息。嗎丁啉事件就充分發(fā)揮了歐盟藥品不良反應(yīng)強(qiáng)制性報(bào)告義務(wù)制度的功效。首先，嗎丁啉事件發(fā)生后，各類參與主體都必須履行報(bào)告義務(wù)，上報(bào)不良反應(yīng)事件和信息^[3]。例如，患者有義務(wù)向醫(yī)生反饋其服用嗎丁啉后的身體不良反應(yīng)狀況，而基層的職業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)護(hù)人員也必須及時(shí)上報(bào)嗎丁啉不良反應(yīng)的個(gè)案。其次，歐盟藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）要求所有已經(jīng)獲準(zhǔn)嗎丁啉制造和銷售的藥品企業(yè)必須提交藥物風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，要求藥品制造和銷售企業(yè)必須搜集和上報(bào)因嗎丁啉致心臟病突發(fā)事件的信息，并對(duì)重點(diǎn)監(jiān)控個(gè)案事件進(jìn)行匯總，上報(bào)前期嗎丁啉不良反應(yīng)研究的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索結(jié)果。最后，有關(guān)嗎丁啉事件的最終推薦意見(jiàn)必須基于上報(bào)和采集的數(shù)據(jù)信息做出，包括臨床和非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、已發(fā)布或未發(fā)布的心臟測(cè)試研究結(jié)果、心臟紊亂疾病的個(gè)案報(bào)告等。正是由于這些信息的全面、及時(shí)、準(zhǔn)確地采集，有力保障了有關(guān)嗎丁啉藥物使用推薦意見(jiàn)的客觀性和權(quán)威性。

2.3制定生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)指南性文件

指南性文件是上市后監(jiān)測(cè)體系不可或缺的必要補(bǔ)充。我國(guó)應(yīng)起草相關(guān)的指南和規(guī)范，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告工作。指南中應(yīng)明確個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集途徑，如最常見(jiàn)的通過(guò)銷售人員拜訪醫(yī)生和患者收集，通過(guò)文獻(xiàn)研究，上市后研究（如IV期臨床試驗(yàn)、觀察性流行病學(xué)研究、藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、患者支持項(xiàng)目、市場(chǎng)調(diào)研、患者教育活動(dòng)等），熱線電話，利用企業(yè)網(wǎng)站、企業(yè)公眾微信賬號(hào)、微博、論壇、病例分享會(huì)等方式進(jìn)行收集，并對(duì)每種收集途徑進(jìn)行具體的規(guī)定和說(shuō)明，如《藥物警戒管理規(guī)范（GVP）指南》的附錄2“關(guān)于科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)監(jiān)測(cè)的詳細(xì)指南”對(duì)何時(shí)開(kāi)始和停止在科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中進(jìn)行檢索，在哪里檢索，查準(zhǔn)率和查全率，檢索詞術(shù)語(yǔ)的選擇都進(jìn)行了說(shuō)明。此外制定的指南還應(yīng)對(duì)個(gè)例報(bào)告的確認(rèn)過(guò)程，隨訪和調(diào)查方法、數(shù)據(jù)的管理和保存等《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中提出但并未進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行闡述，以促進(jìn)《辦法》相關(guān)要求科學(xué)、準(zhǔn)確、規(guī)范、有效的落實(shí)。

2.4嚴(yán)格完善的藥品不良反應(yīng)安全評(píng)估制度

歐洲藥品管理局藥物警戒工作組對(duì)嗎丁啉展開(kāi)了嚴(yán)格的藥品安全評(píng)估程序。首先，工作組對(duì)嗎丁啉藥品不良反應(yīng)的評(píng)估對(duì)象進(jìn)行嚴(yán)格篩選。接受嗎丁啉用藥試驗(yàn)的對(duì)象必須是健康且沒(méi)有嚴(yán)重生理疾病，不吸煙的志愿者，年齡在18歲到55歲之間，體重不低于50公斤，血壓和心率符合要求等。其次，評(píng)估專家組本身必須保持中立性，藥品安全評(píng)估和研究結(jié)果審核必須由多國(guó)醫(yī)學(xué)專家構(gòu)成的專家組開(kāi)展，且各位專家均具有良好的醫(yī)務(wù)道德并符合歐盟法律規(guī)定的醫(yī)生執(zhí)業(yè)資格條件。在評(píng)估開(kāi)始之前，專家們都必須遞交個(gè)人聲明承諾客觀公正地進(jìn)行評(píng)估^[4]。最后，由于早期的研究結(jié)論認(rèn)為嗎丁啉一定程度上仍然具備有益的藥物功效，為了準(zhǔn)確認(rèn)定其藥性，評(píng)估要求進(jìn)一步測(cè)試不同用量下的心臟心率數(shù)據(jù)，并對(duì)嗎丁啉不同用量給心臟帶來(lái)的不同影響作出詳盡而客觀的數(shù)據(jù)分析和臨床測(cè)試。由于歐盟立法明確規(guī)定了歐盟及其成員國(guó)政府財(cái)政必須對(duì)藥品安全評(píng)估活動(dòng)進(jìn)行必要的資金支持，使整個(gè)嗎丁啉藥品安全評(píng)估工作得以順利開(kāi)展。除此之外，藥物警戒工作組和評(píng)估專家組相關(guān)嗎丁啉不良反應(yīng)的評(píng)估方案設(shè)計(jì)、評(píng)估數(shù)據(jù)來(lái)源、評(píng)估時(shí)效以及評(píng)估結(jié)果以及藥企資格、藥企結(jié)合應(yīng)用等環(huán)節(jié)都是值得借鑒的。2014年5月15日《歐洲議會(huì)和理事會(huì)關(guān)于歐盟藥監(jiān)局人用藥物警戒活動(dòng)執(zhí)行費(fèi)用的指令》明確規(guī)定，歐盟藥監(jiān)局必須保證各類藥品的評(píng)估和監(jiān)測(cè)工作具有必要的經(jīng)費(fèi)，這種立法規(guī)定評(píng)估經(jīng)費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和使用要求的做法也值得我國(guó)立法借鑒。

總結(jié)

在藥品消費(fèi)日益普及的今天，藥品不良反應(yīng)事件頻繁發(fā)生。隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展和國(guó)際藥品消費(fèi)者保護(hù)統(tǒng)一化運(yùn)動(dòng)持續(xù)深入，各國(guó)政府逐漸認(rèn)識(shí)到科學(xué)合理的藥品不良反應(yīng)監(jiān)管法律對(duì)公眾健康安全的重要性。正如美國(guó)學(xué)者龐德指出，在一般安全中存在著一種社會(huì)利益，其中就包含對(duì)公共衛(wèi)生安全的安排，它必須得到法律制度的承認(rèn)和保護(hù)。

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