李秦陽，左笑笑，李怡，劉先昊，于常華，胡科，張月

(1深圳大學臨床醫(yī)學科學院，深圳518000;2深圳大學總醫(yī)院;3鄭州大學第一附屬醫(yī)院)

肺癌是全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤［1]，超過50%的肺癌患者在初次就診時已發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，中位生存時間＜1年，5年生存率大約為4%［2]。存在表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受靶向治療效果較好。ALK基因位于2號染色體短臂上，經(jīng)過編碼、翻譯及修飾可生成200～220 kD的成熟ALK蛋白。ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，1994年首次以NPM1－ALK融合基因的形式在間變大細胞淋巴瘤細胞系中被發(fā)現(xiàn)。成年人體組織中ALK的表達水平較低，主要在小腸、睪丸和神經(jīng)系統(tǒng)中表達，在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達，這可能與它的配體、生長因子和細胞因子結(jié)構(gòu)有關(guān)。既往研究［3]認為，ALK屬于促軸突生長家族，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中扮演著重要角色。棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4(EML4)與ALK基因通過在20號染色體斷裂處倒位融合形成新的基因EML4－ALK，是最常見的ALK融合基因之一。NSCLC患者中染色體倒位形成的EML4－ALK基因重排與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［4]。我國NSCLC患者中EML4－ALK融合基因發(fā)生率約為11.6%，更常見于亞裔、女性、不吸煙的腺癌患者［5]。反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)(RTPCR)及二代測序(NGS)是目前臨床常用的ALK基因突變檢測方法［6]。2011年8月美國FDA正式批準克唑替尼作為首個針對ALK陽性NSCLC患者的靶向治療藥物，可作為晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療方案［7]。但克唑替尼作為一線治療仍存在諸多瓶頸，主要表現(xiàn)為：腫瘤通過 ALK依賴［8～10]和非 ALK 依賴［11]兩種途徑對克唑替尼發(fā)生耐藥、治療后患者易出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移［12]、不良反應(yīng)發(fā)生率較高。艾樂替尼是第二代ALK抑制劑，可抑制L1196M、C1156Y、F1174L、R1275Q 等多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變［13]?；诮陙泶罅颗R床試驗中艾樂替尼所體現(xiàn)的的良好療效和耐受性，美國與歐盟分別于2017年11、12月批準艾樂替尼用于一線治療ALK陽性的NSCLC?，F(xiàn)將艾樂替尼在ALK突變陽性NSCLC中的療效、安全性研究進展綜述如下。

1 艾樂替尼治療ALK陽性NSCLC的臨床療效

艾樂替尼的首個劑量遞增研究［14]是日本的AF－001JP(Ⅰ期/Ⅱ期)，入組對象為既往至少接受一種化療方案后疾病進展、且未接受過ALK抑制劑治療的ⅢB/Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者。由于日本相關(guān)法規(guī)要求輔料十二烷基硫酸鈉(SLS)的日攝入量不超過300 mg，因此限定艾樂替尼300 mg，BID為最高計劃劑量，盡管Ⅰ期臨床試驗劑量遞增至300 mg時尚未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)。在納入46例患者的Ⅱ期臨床試驗階段給予艾樂替尼300 mg，BID口服劑量治療，客觀緩解率(OR)達到93.5%(95%CI：82.1～98.6)。3年隨訪后46 例患者中仍有25例在接受治療，3年P(guān)FS達62%(95%CI：45～75)，3 年總生存率(OS)達78%［15]。

在美國由6個研究中心聯(lián)合開展的一項(Ⅰ期/Ⅱ期)臨床試驗(AF－002JG/NP28761)中，Ⅰ期試驗納入47例對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者，分別給予艾樂替尼300(n=7)、460(n=7)、600(n=13)、760(n=7)、900 mg(n=13)，BID 進行治療。最終，44例患者用于評價艾樂替尼的療效，OR達到55%。另外，由于艾樂替尼600 mg、BID劑量組的臨床療效及耐受性較好，因此推薦在隨后進行的Ⅱ期試驗中采用該劑量。在美國和加拿大27個中心進行的Ⅱ期臨床試驗(NP28761)中，納入87例經(jīng)克唑替尼治療失敗的ALK陽性NSCLC患者，給予艾樂替尼600 mg、BID治療。數(shù)據(jù)分析顯示OR為52.2%(95%CI：39.7 ～ 64.6)，中位緩解持續(xù)時間(DoR)為 14.9個月，中位 PFS為 8個月［16]。在另一項Ⅱ期研究(NP28673)［17]中，艾樂替尼 600 mg、BID在 138例克唑替尼耐藥、ALK陽性的NSCLC患者中療效同樣令人滿意，OR為50%，中位PFS 為8.9個月(95%CI：5.6 ～11.3)。在 2018 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，Ou等［18]報告了上述兩項Ⅱ期臨床試驗(NP28761和NP28673)長期隨訪后的OS和安全性的最終匯總結(jié)果，共納入225例患者，中位隨訪時間為92.3周。截止到統(tǒng)計結(jié)束，53.3%的患者死亡，39.1%的患者健在且仍在隨訪，7.6%的患者退出了實驗或失訪。統(tǒng)計顯示中位OS 達29.1 個月(95%CI：21.3 ～39.0)，而 NP28673和NP27861的中位OS分別為29.2、27.9個月。

隨后進行的Ⅲ期臨床試驗 ALUR(MO29750)［19]進一步證實了艾樂替尼對ALK陽性NSCLC患者的良好療效和安全性。基于艾樂替尼在前期臨床試驗中的良好療效，將其作為一線治療的Ⅲ期臨床試驗也已順利完成。Hida等［20]在納入207例未經(jīng)ALK抑制劑治療、ALK陽性晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，隨機接受艾樂替尼300 mg、BID或克唑替尼250 mg、BID治療。2017年ASCO年會上公布的更新數(shù)據(jù)顯示，艾樂替尼組的中位PFS達到25.9個月，較克唑替尼組顯著延長(10.2個月，HR=0.38)。另外，艾樂替尼組的ORR及3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率均優(yōu)于克唑替尼組(92%vs.79%，26%vs.52%)。另一項Ⅲ期臨床試驗(ALEX)［21]的結(jié)果再次為艾樂替尼作為一線藥物治療ALK陽性NSCLC提供了依據(jù)，將303例晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性的初治NSCLC患者隨機分為艾樂替尼組(600 mg，BID)和克唑替尼組(250 mg，BID)，其中非亞裔的患者占55%，結(jié)果同樣顯示艾樂替尼療效更佳：疾病進展率(41%vs.68%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展率(12%vs.45%)，反應(yīng)率(82.9%vs.48.7%)和不良事件發(fā)生率(41%vs.50%)。2018年6月，ASCO年會公布了ALEX研究最新的隨訪數(shù)據(jù)，艾樂替尼組的中位PFS達到空前的34.8個月，遠遠長于克唑替尼組的10.9 個月(HR=0.43，95%CI：0.32 ～0.58)，且顯著降低進展風險達57%。阿來替尼組ORR 高于克唑替尼組(82.9%vs.75.5%)，且具有更深的緩解深度。該研究生存數(shù)據(jù)仍未成熟，中位隨訪27.8個月的結(jié)果顯示，阿來替尼組71.3%的患者仍生存。另外，艾樂替尼在不同人群中的一致性較好，ALEX研究的亞組分析結(jié)果顯示，亞裔與非亞裔患者接受艾樂替尼和克唑替尼的療效和安全性沒有顯著差異。

2018年10月22日，周彩存教授在歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會上匯報了ALESIA研究［22]的初步結(jié)果，這也是第一個在亞洲人群中對比艾樂替尼與克唑替尼治療ALK陽性的晚期NSCLC的隨機Ⅲ期開放性研究。入組患者2∶1隨機分配接受艾樂替尼600 mg，BID或克唑替尼250 mg、BID治療。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括至CNS進展時間、DoR、ORR、OS、安全性和耐受性。研究共入組3個亞洲國家(中國、韓國和泰國)的187例患者，克唑替尼組和艾樂替尼組分別入組62例和125例患者，兩組人群的基線特征均衡，中位隨訪時間分別為15.0個月和16.2個月。研究結(jié)果顯示，艾樂替尼組的PFS明顯更優(yōu)(中位PFS：克唑替尼vs.艾樂替尼 =11.1 個月 vs.尚未達到，HR=0.22(95%CI：0.13～0.38)，P＜0.000 1)。PFS 亞組分析結(jié)果與總體人群一致，其中基線合并CNS轉(zhuǎn)移的患者獲益更顯著(HR=0.11;95%CI：0.05 ～0.28)。克唑替尼組和艾樂替尼組ORR分別為77.4%和91.2%，中位緩解持續(xù)時間分別為9.3個月和尚未達到，HR=0.22(95%CI：0.12 ～0.40，P＜0.000 1)。對于基線合并可測量或不可測量CNS病灶的患者，艾樂替尼組CNS ORR顯著優(yōu)于克唑替尼組(72.7%vs.21.7%)，克唑替尼組與艾樂替尼組中位緩解持續(xù)時間分別為3.7個月和尚未達到。盡管目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，從現(xiàn)有的初步結(jié)果來看，克唑替尼組和艾樂替尼組患者到達死亡終點事件率分別為21%和6.4%，兩組的中位OS均尚未達到，艾樂替尼較克唑替尼能顯著降低患者死亡風險(P＜0.002 7)。

2 艾樂替尼治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效

約8%的NSCLC患者在初診時即存在腦轉(zhuǎn)移，即使初診時無腦轉(zhuǎn)移，隨著疾病進展也有25% ～30%的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且預(yù)后較差，中位OS僅3個月［23]。由于克唑替尼對血腦屏障的透過率低，導(dǎo)致其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移灶的療效較差。與之相比，艾樂替尼的血腦屏障滲透率較高，對CNS轉(zhuǎn)移灶的療效優(yōu)于克唑替尼。對兩項單臂Ⅱ期臨床試驗(NP28761和NP28673)結(jié)果的匯總分析顯示，艾樂替尼在CNS轉(zhuǎn)移的患者中有較好的療效［24]。

ALEX研究［21]結(jié)果顯示，艾樂替尼組患者累積CNS進展的風險較克唑替尼組降低84%(9.4%vs.41.4%)。對于基線無CNS轉(zhuǎn)移患者，艾樂替尼顯著顯著降低CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生率(12個月累積發(fā)生率：4.6%vs.31.5%)。同時，在基線有 CNS 轉(zhuǎn)移和基線無CNS轉(zhuǎn)移的患者中，艾樂替尼均較克唑替尼顯著延長PFS，降低進展風險，再一次證實了艾樂替尼對CNS轉(zhuǎn)移的療效。針對亞洲人群的ALESIA試驗［22]數(shù)據(jù)提示，對于基線合并可測量CNS病灶的患者，克唑替尼組和艾樂替尼組的CNS ORR分別為28.6%和94.1%，12個月的CNS進展累積發(fā)生率分別為35.5%和7.3%，說明艾樂替尼可顯著延緩CNS進展風險。

3 ALK陽性NSCLC患者接受艾樂替尼治療后的不良反應(yīng)

接受艾樂替尼治療的ALK陽性NSCLC患者耐受性良好，安全性更優(yōu)。AF－001JP試驗［21]納入的58名接受艾樂替尼治療的患者中，56人發(fā)生了治療相關(guān)的不良事件，發(fā)生率為96.6%。其中，16例(27.6%)發(fā)生了3級以上的不良事件，無4～5級不良事件。不良事件按發(fā)生率從高到低排列依次為：膽紅素升高(36.2%)、味覺障礙(34.5%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(32.8%)、血肌酐升高(32.8%)和便秘(31.0%)。

NP29761研究更新的數(shù)據(jù)顯示，艾樂替尼最常見的1～2級不良事件為：便秘(36%)、疲勞感(33%)、肌痛(24%)和周圍水腫(23%)，3～4級不良事件為：磷酸肌酸激酶升高(8%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(6%和5%)。另外，2例患者因出現(xiàn)肝毒性而退出了試驗，28%的患者因為發(fā)生不良反應(yīng)而對艾樂替尼劑量進行了調(diào)整或中斷。1名患者死于治療相關(guān)的出血，但該患者同時也在進行抗凝治療。NP28673試驗報道，艾樂替尼最常見的不良事件為便秘(38%)、疲勞感(31%)和周圍水腫(30%)，分別有28%和9%的患者發(fā)生了劑量中斷和停止。

ALUR研究［19]發(fā)現(xiàn)，艾樂替尼組和化療組不良事件發(fā)生率分別為77.1%和85.3%，其中3－5級不良事件發(fā)生率分別為27.1%、41.2%且化療組有1例致死性不良事件。艾樂替尼組和化療組由于不良事件導(dǎo)致治療中斷或給藥劑量減少的發(fā)生率分別為10%和20.6%。

J－ALEX［20]是首個頭對頭比較艾樂替尼與克唑替尼療效與安全性的Ⅲ期臨床試驗，同樣證實了艾樂替尼的安全性優(yōu)于克唑替尼。艾樂替尼最常見的不良反應(yīng)是便秘(36%)，其3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率低于克唑替尼(26%vs.52%)。與克唑替尼相比，艾樂替尼組中有更少的患者因不良事件而調(diào)整劑量或停藥。兩個治療組均未出現(xiàn)致死性不良事件。

在ALEX實驗［21]中，艾樂替尼組惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)和視力受損等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于克唑替尼組，因不良事件調(diào)整劑量的比例也較低，但貧血、肌痛、膽紅素升高、骨痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率高于克唑替尼組。對亞裔、非亞裔患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及因不良事件中斷治療的發(fā)生率進行了亞組分析，二者之間無顯著差異。ALESIA研究［22]比較了克唑替尼組和艾樂替尼組SAE(嚴重不良事件)發(fā)生率，分別為25.8%和15.2%，3－5級不良事件發(fā)生率為48.8%和28.8%。克唑替尼組和艾樂替尼組因不良事件導(dǎo)致治療中止和劑量減量的患者比例分別為：9.7%vs.7.2%，22.6%vs.24%。

2018年9月8日，用于治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的第二代ALK抑制劑艾樂替尼正式在中國上市。艾樂替尼在療效、安全性及對腦轉(zhuǎn)移的療效等方面均優(yōu)于克唑替尼，且在亞裔人群中的數(shù)據(jù)和非亞裔基本一致，使艾樂替尼成為晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者一線優(yōu)選的治療用藥。但克唑替尼進展后再給予二代ALK抑制劑的序貫療法的中位 PFS 僅為 17.4 ～18.2 個月［25，26]，遠遠少于艾樂替尼一線治療的34.8個月。

綜上所述，艾樂替尼是第二代ALK抑制劑，與第一代克唑替尼比較，治療后不易發(fā)生獲得性耐藥突變。ALK陽性NSCLC患者接受艾樂替尼治療后效果較好，中位緩解持續(xù)時間、客觀緩解率、無進展生存期均較長。艾樂替尼對可降低ALK陽性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，接受艾樂替尼治療的ALK陽性NSCLC患者耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。在艾樂替尼取代克唑替尼一線治療地位的同時，我們?nèi)悦媾R著一系列問題，如：二代ALK抑制劑耐藥患者中，ALK依賴的耐藥突變發(fā)生率更高，如何根據(jù)耐藥突變類型選擇后續(xù)治療?ALK抑制劑能否通過聯(lián)合靶向或免疫治療，克服替代性致癌驅(qū)動基因激活導(dǎo)致的非ALK通路依賴性耐藥?另外，現(xiàn)有的臨床研究對特定人群的數(shù)據(jù)仍不夠充分，如ALEX研究中，僅有20例患者(6.6%)的ECOG PS評分為2分，僅有17例(5.6%)的患者是主動吸煙者。因此，艾樂替尼對該部分人群的療效及安全性尚無法確定。我們期待后續(xù)進一步有針對性的大規(guī)模臨床研究，為我們提供更多的、特別是亞裔及中國人群的療效和安全性數(shù)據(jù)，從而為ALK陽性NSCLC患者提供更有效、更安全的ALK抑制劑治療，延長生存時間，改善生活質(zhì)量。