郭宇含，張紅

(遵義醫(yī)科大學(xué)，遵義563000)

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對抗病原體、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，其主要病理特點是炎癥細(xì)胞在受損組織的浸潤。但過度炎癥瀑布效應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體組織、器官不同程度的損傷。機(jī)體是通過何種途徑調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，具體調(diào)節(jié)機(jī)制是什么?仍然是目前臨床研究的熱點。G蛋白偶聯(lián)受體超家族(Gi－protein－coupled receptors，GPCRs)是由細(xì)胞表面七個跨膜蛋白組成的偶聯(lián)受體，機(jī)體主要通過G蛋白偶聯(lián)受體超家族識別病原體和損失性相關(guān)趨化分子(PAMPs和MAMPs模式)。GPCRs主要由兩個亞家族組成：經(jīng)典的GPCRs和趨化GPCRs。甲酰肽受體(FPRs)屬于經(jīng)典的GPCRs亞家族，可在不同宿主細(xì)胞類型上表達(dá)，與不同的配體相互作用表現(xiàn)出多樣性的能力［1]?，F(xiàn)將FPRs受體家族在炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 FPRs家族成員、配體及其拮抗劑

FPRs是一個包含7個跨膜結(jié)構(gòu)域的家族受體，即GPCRs。人類已經(jīng)鑒定出來的FPRs家族成員有FPR1、FPR2/ALX和 FPR3三種，主要表達(dá)在19q13.3號染色體上［1]。最初發(fā)現(xiàn) FPRs在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等骨髓細(xì)胞中表達(dá)，但隨后發(fā)現(xiàn)其在內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、癌細(xì)胞等非造血細(xì)胞中表達(dá)。最初，人們對于FPRs的認(rèn)識主要集中在調(diào)節(jié)炎癥方面，即FPRs與相應(yīng)的配體結(jié)合后引起一連串細(xì)胞信號事件，導(dǎo)致髓細(xì)胞遷移，炎癥介質(zhì)的釋放，吞噬增加等等。但越來越多證據(jù)表明，F(xiàn)PRs除了控制炎癥外，還參與許多病理生理反應(yīng)過程。FPRs可調(diào)控宿主防御過程，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等的活化，參與宿主對細(xì)菌感染、組織損傷和傷口愈合，同時FPRs可參與惡性腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。盡管FPRs家族成員具有高度的序列同源性和一些重疊的功能，但是它們配體識別和結(jié)合方式并不相同［2]。

人類FPRs家族(FPR1、FPR2/ALX和 FPR3)主要表達(dá)于髓細(xì)胞(白細(xì)胞)，如中性粒細(xì)胞(FPR3除外)、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，自然殺傷，細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［3]。最新研究［1，4，5]表明，F(xiàn)PRs 家族不僅在髓細(xì)胞中表達(dá)，同時也在非髓細(xì)胞中表達(dá)，如T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、上皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和某些類型的癌細(xì)胞。

小鼠FPRs家族成員有8種，包括FPR1、FPR2、FPR －rs1、FPR －rs3、FPR －rs4、FPR －rs5、FPR －rs6、FPR － rs7，主要表達(dá)于 17a3.2 號染色體上［1]。FPR1和FPR2與人類FPR1和FPR2/ALX同源，但配體識別存在差異，人類的FPR3沒有相應(yīng)小鼠對應(yīng)物，其余6個小鼠FPRs成員的基因在白細(xì)胞中表達(dá)，但是其編碼受體的身份仍然未知［3]。

與其他GPCRs不同，F(xiàn)PRs家族識別不同受體，其主要識別傳統(tǒng)的N－甲酰肽、內(nèi)源性非甲酰肽配體及合成的FPRs配體甚至脂質(zhì)，其中自然界中N－甲酰肽主要是由病原體及組織細(xì)胞死亡后線粒體蛋白降解產(chǎn)生的，與FPRs結(jié)合后主要調(diào)節(jié)炎癥的進(jìn)展，對機(jī)體抗感染維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)十分重要。內(nèi)源性非甲酰肽配體包括組織蛋白酶G和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白即膜聯(lián)蛋白A1(Anxa1)等。合成的FPRs配體包括載脂蛋白A－I模擬肽L－37pA［6]，膜聯(lián)蛋白A1(Anxa1)衍生肽AC2－26等等。趨化激動劑激活FPR1和FPR2后會引發(fā)一連串細(xì)胞信號事件，導(dǎo)致髓細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等)遷移、介質(zhì)釋放、吞噬增加和新基因轉(zhuǎn)錄等［7]。此外，無論對人類還是小鼠，其宿主源性肽和脂類FPRs激動劑主要是激動FPR2/ALX來調(diào)節(jié)炎癥。在阿爾茨海默病的小鼠模型中，Resolvin e1(Rve1)和Lipoxin a4(Lxa4)通過激動FPR2，降低相關(guān)的神經(jīng)炎癥并促進(jìn)炎癥消退［8]。FPRs家族識別抗炎有關(guān)的配體(如Anxa1)在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)上沒有明顯的共同處［9]。而對于 FPR3，它主要在單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DCs)中表達(dá)，在體內(nèi)，F(xiàn)PR3與其配體結(jié)合后處于高度磷酸化狀態(tài)，從而使FPR3受體信號失活或內(nèi)化，減少其配體與其他受體的結(jié)合，值得注意的是，F(xiàn)PR3不與甲?；吇南嗷プ饔?，也不與FPR1或FPR2共享配體，這可能賦予FPR3獨特的功能，但其具體的功能仍不清楚［10]。

FPRs家族拮抗劑為Boc－1、Boc－2。當(dāng)Boc－1或Boc－2的濃度大于5 m時，Boc－1或 Boc－2對FPR2都有拮抗作用［11]。在小鼠腦出血后神經(jīng)炎癥實驗中，Anxa1通過結(jié)合FPR2減輕自發(fā)性腦出血后神經(jīng)炎癥，當(dāng)運(yùn)用Boc2拮抗FPR2后，該保護(hù)作用消失［12]。

2 FPRs家族在炎癥反應(yīng)的中的作用機(jī)制

2.1 FPRs家族促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化浸潤 中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等白細(xì)胞的浸潤是炎癥反應(yīng)進(jìn)展的重要標(biāo)志，機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞的生理和病理轉(zhuǎn)運(yùn)都是由細(xì)胞表面的GPCRs與多種趨化劑結(jié)合后傳遞細(xì)胞信號，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展。FPRs家族廣泛表達(dá)在多種細(xì)胞上，其主要表達(dá)在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞等。在炎癥環(huán)境中，其主要的生物學(xué)活性是作為趨勢信號通過誘導(dǎo)白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞等)向感染組織的轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的各種階段，此外，F(xiàn)PRs也介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的吞噬，增加天然防御活性。

2.1.1 FPRs家族調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的活化 FPRs家族調(diào)節(jié)不同配體誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化，F(xiàn)AM3家族是一類具有相似基因的細(xì)胞因子家族，主要包括：FAM3A、FAM3B、FAM3C 和 FAM3D。研究［13]發(fā)現(xiàn)，在小鼠硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，F(xiàn)AM3D表達(dá)顯著上調(diào)后通過FPR1或FPR2誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的遷移聚集。在大鼠失血性休克肺損傷模型中，線粒體N－甲?；?F－MITs)通過激活FPRs受體家族，誘導(dǎo)肺部中性粒細(xì)胞活化與聚集，損害肺組織［14]。在小鼠脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中，F(xiàn)PR1拮抗劑GMC顯著降低了LPS誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞在肺組織內(nèi)聚集，抑制彈性蛋白酶脫顆粒，而顯著減輕了小鼠LPS誘導(dǎo)的急性肺水腫和肺泡損傷［15]。在大鼠重癥胰腺炎急性肺損傷實驗中發(fā)現(xiàn)用清胰湯灌胃后，與對照組比，F(xiàn)PR1、FPR2表達(dá)下調(diào)，抑制中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，肺水腫減輕和肺組織病理評分較低，肺部炎癥明顯減輕［16]。

2.1.2 FPRs家族調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬 FPRs家族參與巨噬細(xì)胞的吞噬作用，有利于機(jī)體的防御功能。LXA4、RvD1和ANXA1可能通過FPR2/LXA促進(jìn)巨噬細(xì)胞的胞葬作用。巨噬細(xì)胞的胞葬作用(即吞噬凋亡細(xì)胞)是機(jī)體清除壞死細(xì)胞，避免自身抗原暴露的代謝應(yīng)激，同時釋放IL－10和TGF－β，對促進(jìn)組織修復(fù)和炎癥的消除的十分重要［17]。FAM19A4是一種新型的、FPR1細(xì)胞因子配體，在正常組織處于低水平表達(dá)的分泌蛋白，而在炎癥(如脂多糖 LPS)刺激下表達(dá)上調(diào)。研究［18]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM19A4通過與FPR1結(jié)合促進(jìn)巨噬細(xì)胞趨化遷移、吞噬及活性氧的釋放。

2.1.3 FPRs家族調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的活化 循環(huán)血管生成細(xì)胞(CAC)主要促進(jìn)機(jī)體缺血組織的恢復(fù)，WKYMVm是一種FPR2激動劑，研究發(fā)現(xiàn)，WKYMVm通過激動FPR2誘導(dǎo)CAC動員及向受傷部位遷移聚集，刺激新生血管形成，對缺血性損傷具有保護(hù)作用，有利于心肌梗塞后的心肌修復(fù)［19]。此外，在敗血癥小鼠模型中，體內(nèi)注射WKYMVm后能誘導(dǎo)緊急粒細(xì)胞的生成，從而提供有效的中性粒細(xì)胞，增加機(jī)體感染能力［20]。

2.2 FPRs家族促進(jìn)細(xì)胞吞噬細(xì)菌病原體 當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時，中性粒細(xì)胞離開血液游動至感染部位，吞噬病原體，這一過程是機(jī)體天然抗細(xì)菌感染主要組成部分。研究表明［21]，F(xiàn)PRs家族在調(diào)節(jié)細(xì)胞吞噬作用上起到關(guān)鍵的作用，人類FPR1和FPR2與小鼠FPR1和FPR2同源，它們識別細(xì)菌衍生的趨化甲酰肽，并引導(dǎo)中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌病原體。對于缺乏FPR1和FPR2(fpr1/2－/－)的小鼠，其中性粒細(xì)胞對細(xì)菌病原體的趨化性吞噬作用出現(xiàn)障礙。細(xì)胞實驗［21]定量分析結(jié)果表明，與野生型中性粒細(xì)胞相比，fpr1/2－/－中性粒細(xì)胞的細(xì)菌吞噬作用顯著降低。

2.3 FPRs家族配體在炎癥反應(yīng)中的作用 FPRs家族廣泛表達(dá)于機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)細(xì)胞中，且其配體廣泛的存在于機(jī)體炎癥環(huán)境中，F(xiàn)PRs家族與相應(yīng)的配體結(jié)合后，其主要的生物學(xué)活性是作為生物信號通過調(diào)節(jié)不同的炎癥細(xì)胞遷移、聚集及活化等，在調(diào)節(jié)炎癥各種階段有重要意義。不同激動劑(配體)也常常引起不同的生物學(xué)效應(yīng)。

血管活性腸肽(VIP)是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白，研究［22]發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌性角膜炎的小鼠模型中，VIP的抗炎效果主要通過與FPR2受體結(jié)合后，下調(diào)炎癥介質(zhì)，降低細(xì)菌負(fù)荷，減少中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞向已受感染的角膜浸潤，最終減輕角膜損傷。

血清淀粉樣蛋白A(SAA)是炎癥性疾病的生物標(biāo)志物，在感染或組織損傷中強(qiáng)烈上調(diào)。SAA介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)，包括一些細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、滑膜增生和血管生成的誘導(dǎo)以及人吞噬細(xì)胞的化學(xué)觸覺遷移，對吞噬細(xì)胞有趨化作用［23]。FPR2在SAA誘導(dǎo)的先天免疫細(xì)胞或炎癥細(xì)胞的細(xì)胞反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。研究［24]表明，SAA的羧基端肽SAA1(47－104)通過結(jié)合FPR2誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化聚集，SAA通過FPR2信號通路上調(diào)內(nèi)脂素表達(dá)［25]。

FPRs家族在阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。淀粉樣蛋白1－42(A1－42)是淀粉樣蛋白前體蛋白水解分解產(chǎn)生的片段。研究［26]發(fā)現(xiàn)，Ab1－42與AD發(fā)病機(jī)制中的神經(jīng)毒性和老年斑的形成密切相關(guān)。而FPR1和FPR2在調(diào)節(jié)A1－42誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起重要作用［27]。

損傷相關(guān)分子模式(DAMP)是創(chuàng)傷、感染或失血等導(dǎo)致機(jī)體大量釋放內(nèi)源性分子的一種分子模式，能快速的啟動機(jī)體免疫系統(tǒng)。線粒體N－甲?；?F－MITs)是與細(xì)菌N－甲?；南嗨频囊环NDAMP。在大鼠失血性休克肺損傷模型中，損傷組的F－MITs水平明顯高于對照組，且F－MITs對肺組織及氣道功能的損害呈濃度依賴性，而用FPRs拮抗劑后改善了大鼠失血性休克誘導(dǎo)的肺損傷，這表明，F(xiàn)－MITs通過FPRs受體家族啟動損傷相關(guān)分子模式［14]。

膜聯(lián)蛋白A1(Anxa1)是廣泛存在于真核細(xì)胞中的鈣依賴磷脂結(jié)合蛋白，是調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)源性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白。Anxa1的衍生肽Anxa1－2－26(Ac2－26)是來源于Anxa1的N－末端(功能結(jié)構(gòu)域)活性肽前26個氨基酸，具有Anxa1大多數(shù)生物功能，常常作為Anxa1的替代物。研究［28]發(fā)現(xiàn)，在小鼠過敏性結(jié)膜炎模型中，膜聯(lián)蛋白A1肽Ac2－26通過結(jié)合FPR1或FPR2降低血漿IgE抗卵蛋白水平，抑制結(jié)膜內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒及中性粒細(xì)胞的聚集，有利于小鼠過敏性結(jié)膜炎的恢復(fù)。在感染弓形蟲的人胎盤外植體中，Ac2－26通過激活FPR1或FPR2降低了Cox－2及前列腺素E2水平，降低了弓形蟲的寄生力，進(jìn)一步揭示了膜聯(lián)蛋白A1抗寄生蟲及抗炎能力［29]。

脂蛋白(LXs)是花生四烯酸的脂氧合酶衍生的內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)，是體內(nèi)重要的內(nèi)源性抗炎物質(zhì)。其中脂氧素A4(lipoxinA4)是其亞型之一。lipoxinA4通過作用于FPR2發(fā)揮抗炎和促炎癥分解作用。在小鼠腹膜炎模型中，含咪唑/惡唑的合成脂蛋白(SLXMS)通過激活FPR2顯著降低了脂多糖誘導(dǎo)的NF－B的激活，抑制炎癥細(xì)胞因子的激活，同時抑制腹膜炎相關(guān)的中心粒細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的聚集，有利于小鼠腹膜炎的炎癥消退［30]。

綜上所述，F(xiàn)PRs受體家族廣泛表達(dá)于髓細(xì)胞、非髓細(xì)胞等多種細(xì)胞類型上，參與許多病理生理過程。FPRs家族可通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化、巨噬細(xì)胞的吞噬作用、循環(huán)血管生成細(xì)胞等細(xì)胞的生成參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。FPRs家族可促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌病原體。FPRs家族可通過與VIP、SAA、A1－42、DAMP、Anxa1 等配體結(jié)合，調(diào)控炎癥細(xì)胞的遷移、聚集及活化等。因此深入研究FPRs及其配體在炎癥方面的調(diào)節(jié)作用，對臨床上提供新的炎癥性疾病治療方案有重要的意義。