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泛素-蛋白酶體途徑在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的研究進展

2019-02-12 18:40胡娜公倩來衛(wèi)東
山東醫(yī)藥 2019年26期
關(guān)鍵詞:蛋白酶體泛素肝炎

胡娜,公倩,來衛(wèi)東

(山東醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校,山東臨沂276000)

蛋白質(zhì)是機體重要的功能分子,所有機體組織細胞中都存在蛋白質(zhì)降解途徑。泛素-蛋白酶體途徑(UPP)是存在于真核細胞胞質(zhì)和核內(nèi)的主要非溶酶體蛋白水解系統(tǒng),由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素結(jié)合酶、E3泛素連接酶、26 S蛋白酶體以及去泛素化酶(DUB)等多種酶組成。UPP在細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解過程中起主要作用,可高效、高選擇性地降解細胞內(nèi)近80%的蛋白質(zhì),在生命活動過程中發(fā)揮極其重要的作用,參與細胞分化、熱休克反應(yīng)、蛋白質(zhì)的翻譯轉(zhuǎn)錄、抗原呈遞以及細胞的凋亡和免疫介導(dǎo)等。如果機體UPP發(fā)生異常,就會導(dǎo)致生物體出現(xiàn)一系列的反應(yīng),例如炎癥、癌癥以及神經(jīng)退化等疾病發(fā)生。因此,該途徑是潛在的疾病診治干預(yù)靶點,與疾病的發(fā)展有著密不可分的關(guān)系?,F(xiàn)對UPP在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用綜述如下。

1 UPP與病毒性肝炎

病毒性肝炎是一種由不同病毒引起的以肝臟炎癥及壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M感染性疾病。其中,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)可引起慢性肝炎的發(fā)生,進一步導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌,對人們的生活及健康帶來嚴重威脅。

HBV中的X基因編碼的一種多功能蛋白(HBx),具有廣泛而強大的反式激活能力,能通過直接或間接的蛋白質(zhì)相互作用參與感染肝細胞的凋亡增殖、DNA損傷修復(fù)以及周期改變等胞內(nèi)病理生理過程,并促進肝癌的發(fā)生[1,2]。Zhao等[3]研究表明,過表達E3泛素連接酶Siah-1能夠有效降低HBx蛋白水平,縮短HBx蛋白的半衰期。通過對HBx的抑制可影響與細胞遷移、惡性增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,提示Siah-1在HBx通過泛素依賴的降解過程中發(fā)揮重要作用。Yeom等[4]研究進一步發(fā)現(xiàn),在人肝癌細胞株HepG2中敲除p53基因可下調(diào)Siah-1水平并上調(diào)HBx蛋白水平,過表達的HBx促進HBV復(fù)制,通過p53及Siah-1的負反饋環(huán)可以調(diào)節(jié)HBx蛋白的表達調(diào)控,從而控制HBV增殖。Su等[5]通過免疫共沉淀方法證實,HBx蛋白與泛素特異性肽酶15(USP15)可在細胞內(nèi)相互作用,USP15通過對HBx翻譯后水平的調(diào)控,間接參與了HBx的致病過程。這表明USP15可通過結(jié)合HBx蛋白使其去泛素化,使HBx蛋白降解量降低,提高其表達水平,最終增強HBx蛋白的反式激活功能。

HCV核心蛋白是病毒核酸的重要成分,是一種參與病毒發(fā)病和肝癌發(fā)生的多功能蛋白。研究表明,泛素連接酶E6相關(guān)蛋白(E6AP)通過泛素化及蛋白酶體可以降解HCV核心蛋白。Kwak等[6]研究發(fā)現(xiàn),HCV核心蛋白通過DNA甲基化抑制E6AP表達,保護自身不受泛素依賴的蛋白酶體降解,促進病毒繁殖。Pham等[7]研究發(fā)現(xiàn),HCV通過下調(diào)泛素結(jié)合酶E2S的表達,阻止HCV中非結(jié)構(gòu)5A蛋白(NS5A)的蛋白酶體降解,導(dǎo)致宿主細胞對DNA損傷更加敏感。上述研究均為HCV抗病毒藥物的開發(fā)提供了潛在靶點。

戊型肝炎經(jīng)消化道傳播,主要表現(xiàn)為急性肝炎。目前,戊型肝炎病毒(HEV)復(fù)制的機制尚不清楚。Karpe等[8]發(fā)現(xiàn),UPP在HEV生命周期中具有重要作用,活性蛋白酶體系統(tǒng)對HEV的復(fù)制至關(guān)重要。蛋白酶體抑制劑可能通過抑制病毒轉(zhuǎn)錄或翻譯影響病毒復(fù)制,而過表達的泛素可逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑對HEV復(fù)制的抑制作用。因此,蛋白酶體抑制劑可作為治療HEV感染的有效手段,可能是治療HEV的潛在靶點。

2 UPP與肝纖維化、肝硬化

肝纖維化是由于多種慢性肝病導(dǎo)致的纖維組織在肝臟內(nèi)生成和降解不平衡,生成多于降解進而使得纖維組織在肝內(nèi)聚集,這個過程也是肝硬化病變的一個主要組成部分。肝纖維化發(fā)病過程中,肝星狀細胞(HSC)的活化增殖是核心環(huán)節(jié)。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是肝纖維化的重要細胞因子,可活化HSC,并促進其表達細胞外基質(zhì)(ECM)。研究發(fā)現(xiàn),五味子醇甲、蔓荊子黃素均可通過對TGF-β/Smad信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控而降解肝臟纖維化[9,10]。Smad通路是將TGF-β超家族胞外信號經(jīng)跨膜受體傳遞到核內(nèi)的主要通路,Smad的降解對TGF-β/Smad通路的調(diào)控至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn),UPP通過對Smad的降解調(diào)控而對TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,從而影響HSC的激活[11,12]。Cai等[13]研究了HSC細胞株LX-2中TGF-β1通過誘導(dǎo)Smurf2蛋白質(zhì)的表達,抑制膠原的分泌。Smurf2的高表達通過UPP降解轉(zhuǎn)化生長因子β1型受體(TβRI)抑制TGF-β信號通路,從而抑制膠原分泌。在肝硬化組織中,TGF-β可能由于誘導(dǎo)Smurf2表達下降導(dǎo)致了肝纖維化的發(fā)展。UPP中蛋白酶體抑制劑硼替佐米(BZB)和MG132均可誘導(dǎo)HSC的調(diào)亡[14]。Saeki等[15]在研究小鼠肝癌肝硬化模型中發(fā)現(xiàn),BZB阻止HSC的激活,抑制肝纖維化的發(fā)生,可以作為理想的肝硬化靶向藥物。

3 UPP與肝癌

肝癌是世界常見惡性腫瘤之一,居男性死亡原因前5位。其在世界范圍年發(fā)病率居惡性腫瘤第6位,我國為第3位。有關(guān)UPP與肝癌的研究較多,主要集中在肝癌發(fā)病的分子機制、早期診斷及靶向治療方面。

UPP的許多組成成分在肝癌發(fā)生的分子機制中發(fā)揮重要作用。HERC4是E3泛素連接酶的一種,Zheng等[16]通過免疫組化、免疫熒光等方法發(fā)現(xiàn)其在肝癌組織中高表達。體外實驗發(fā)現(xiàn),HERC4在肝癌細胞增殖和遷移能力中起重要作用,HERC4過表達可增強肝癌細胞增殖和遷移能力、降低肝癌細胞凋亡,敲除HERC4基因則降低了肝癌細胞的增殖和遷移能力、增加了肝癌細胞的凋亡率。Yin等[17]在分析E3泛素連接酶Prp19表達與169例肝癌臨床病理特征關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),癌旁組織中Prp19表達明顯低于肝癌組織,其高表達與肝癌血管侵犯、包膜突破密切相關(guān)。李鉑等[18]研究顯示,不論是在基因還是蛋白水平,泛素特異性肽酶22(USP22)在人肝癌組織中的相對表達水平高于癌旁組織及正常肝組織,且在人肝癌細胞HepG2、Hep3B、Bel-7402中的相對表達水平高于人正常肝細胞,提示在肝癌的發(fā)生及向惡性發(fā)展過程中與USP22基因密切相關(guān)。此外,E3泛素連接酶HRD1、E2泛素結(jié)合酶UBE2Q1及26 S蛋白酶調(diào)節(jié)復(fù)合物的非ATP酶亞基Gankyrin等,均在肝癌細胞增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮促癌或抑癌基因的作用[19~21]。

在肝癌早期診斷方面,Qu等[22]利用6種蛋白酶體標(biāo)志物、甲胎蛋白(AFP)及脫γ羧基凝血酶原(DCP)構(gòu)建的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)模型在早期診斷肝癌發(fā)生中的敏感性、特異性均明顯提升,曲線下面積0.938,提示聯(lián)合AFP和DCP的UPS信號可提高慢性肝病患者的肝癌早期檢出率。Chen等[23]研究,顯示E2泛素結(jié)合酶UBE2J2在肝癌細胞中及肝癌組織中均呈高表達,高表達的UBE2J2促進肝癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,增強癌細胞侵襲能力,UBE2J2可作為肝癌診斷的標(biāo)志物。

由于UPP在腫瘤發(fā)病中的重要作用,靶向UPP開發(fā)抗腫瘤藥物意義巨大。目前,兩種UPP抑制劑BZB和卡非佐米(CZB)已被批準應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病的治療,針對肝癌的UPP靶向治療仍處于研究階段。通過對肝癌細胞株及小鼠肝癌模型的研究發(fā)現(xiàn),BZB聯(lián)合索拉菲尼通過PP2A依賴的Akt蛋白失活對肝癌治療起協(xié)同作用[24]。2013年,蛋白酶體抑制劑CZB批準用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療[25]。Mansour等[26]對大鼠肝癌模型研究發(fā)現(xiàn),CZB可能具有治療肝癌的效果。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn),酪氨酸磷酸化抑制劑WP1130通過依賴于USP9x的p53降解提高了肝癌細胞株對阿霉素化療的敏感性。另有研究表明,E3泛素連接酶SIAH-1利用轉(zhuǎn)錄因子FBP-3促進了肝癌細胞增殖,干擾SIAH-1活性是抑制肝癌生長的一種有希望的方法[28]。

UPP廣泛存在于高等真核生物細胞中,是細胞內(nèi)從細胞膜、細胞質(zhì)到細胞核以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等多處蛋白質(zhì)選擇性降解的重要途徑,是主要的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和含量變化的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。同時,UPP在很多信號通路中發(fā)揮作用,可以調(diào)節(jié)多種細胞生物學(xué)過程。UPP與多種肝病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系,可作為肝臟疾病治療的潛在靶點,但其治療效果及作用機制仍需深入研究。

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