程小兵

心力衰竭指心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常造成心排血量下降、組織灌注不足、外周組織缺血或淤血而引起的臨床綜合征，是多數(shù)心血管疾病的歸宿，其主要臨床表現(xiàn)包括肺循環(huán)淤血所致乏力、呼吸困難及體循環(huán)淤血所致雙下肢水腫、肝-頸靜脈回流征陽(yáng)性。心力衰竭發(fā)病率、致死率、致殘率均較高，已對(duì)全人類身心健康及生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家成年人心力衰竭患病率為1%～2%［1］。對(duì)于心力衰竭患者，其治療目標(biāo)不僅要改善臨床癥狀，還要抑制心室重構(gòu)、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）作用以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑是有效治療心力衰竭的“金三角”，雖然在過去的20 年內(nèi)心力衰竭治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但心力衰竭患者5 年病死率仍高達(dá)50%，且17%～45%的心力衰竭患者會(huì)在1 年內(nèi)再次入院，2%～17%的心力衰竭患者會(huì)在住院期間死亡。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是一種新型心力衰竭治療藥物，2015 年7 月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑上市；2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）急慢性心力衰竭診治指南推薦ARNI 替代ACEI用于治療經(jīng)β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI/ARB規(guī)范、充分治療后臨床癥狀未有效緩解的心力衰竭患者，可降低心力衰竭患者住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的應(yīng)運(yùn)而生開辟了一種新的心力衰竭治療理念，并有望成為治療心力衰竭的“基石”；研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效抑制鈉尿肽（NPS）降解并提高其生物活性，阻止RAAS 激活［4］，降低＞20%的心因性死亡風(fēng)險(xiǎn)及住院率，減少腎功能損傷、高鉀血癥、咳嗽等的發(fā)生［5-7］。截至目前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已在全球60 個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)、上市，本文對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及指南推薦意見進(jìn)行了綜述，旨在提高臨床對(duì)該藥的認(rèn)識(shí)及心力衰竭治療水平。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的結(jié)構(gòu)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是ARNI 的代表藥物，也是首個(gè)ARNI類藥物。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種陰離子鈉鹽復(fù)合物，由腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫(kù)巴曲和ARB 纈沙坦以1:1 摩爾比例組合而成［8］，其中50 mg 規(guī)格的沙庫(kù)巴曲纈沙坦含沙庫(kù)巴曲24 mg 和纈沙坦26 mg，100 mg 規(guī)格的沙庫(kù)巴曲纈沙坦含沙庫(kù)巴曲49 mg 和纈沙坦51 mg，200 mg 規(guī)格的沙庫(kù)巴曲纈沙坦含沙庫(kù)巴曲97 mg 和纈沙坦103 mg。研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體，具有利尿、利鈉、舒張血管、抑制心室重構(gòu)甚至逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等作用［9-10］。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

2.1 拮抗RAAS RAAS 激活可造成水鈉潴留，引起心肌重構(gòu)并導(dǎo)致心肌肥厚及纖維化，是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過拮抗RAAS 而降低交感神經(jīng)興奮性及心肌耗氧量、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭進(jìn)展，降低心力衰竭患者遠(yuǎn)期病死率、減少患者住院次數(shù)等［11］。

2.2 抑制腦啡肽酶 目前研究已發(fā)現(xiàn)3 種NPS，包括心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）及C 型鈉尿肽（CNP），其中ANP、BNP 主要存在于心房、心室，心力衰竭患者心房、心室壓力升高時(shí)ANP、BNP 合成、分泌及釋放入血增多，因此二者可反映心房、心室壁壓力；CNP 主要由心、肺、腎及血管內(nèi)皮釋放，具有微量利尿、擴(kuò)張血管及抑制心血管纖維細(xì)胞增殖等作用［12］，可在一定程度上抑制心室重構(gòu)。研究表明，NPS 主要通過激活膜結(jié)合NPS 受體及其第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）而介導(dǎo)排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS 及交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制醛固酮分泌等作用［13］；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ANP具有抑制醛固酮介導(dǎo)的心肌纖維化作用［14］；由于BNP 的分泌隨心室壁應(yīng)力增加而增多，因此其對(duì)心力衰竭的診斷特異性較高［15］，已成為臨床診斷心力衰竭的常用生物學(xué)標(biāo)志物之一。

腦啡肽酶也是NPS 家族成員，是一種膜結(jié)合鋅金屬肽酶，具有反向調(diào)節(jié)RAAS 及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用，可降解ANP、BNP 及CNP，因此，阻斷腦啡肽酶有利于防止內(nèi)源性NPS 降解；此外，腦啡肽酶還可為腎上腺素、P 物質(zhì)、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素1 等提供底物并促進(jìn)其表達(dá)。坎沙曲和依卡曲爾是兩種應(yīng)用較早的NEPI，但二者在心血管疾病患者中的應(yīng)用卻得出了相反的結(jié)論:心力衰竭患者使用坎沙曲后ANP 水平升高，醛固酮分泌受抑制，心房壓力及肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）降低，心排血量增加，而射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者使用依卡曲爾后血漿和尿cGMP 水平升高，但在無臨床療效證據(jù)的情況下患者病死率較高；分析坎沙曲和依卡曲爾未達(dá)到預(yù)期效果的主要原因與腦啡肽酶所含血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素1等底物未得到充分抑制而導(dǎo)致不良血管收縮反應(yīng)等有關(guān)［6］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦所含的沙庫(kù)巴曲和纈沙坦具有協(xié)同作用，因此其可有效抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用

3.1 研究背景 早在20 世紀(jì)90 年代，研究者們就已開始探索同時(shí)抑制RAAS 和NPS 治療心力衰竭的優(yōu)勢(shì)。SEYMOUR等［16］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用ACEI 和NEPI 較單獨(dú)使用ACEI或NEPI 能更有效地降低心力衰竭犬動(dòng)脈壓。早期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)IMPRESS 通過對(duì)573 例紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者隨訪24 周發(fā)現(xiàn)，服用奧馬曲拉（40 mg/次，1 次/d）者（n=289）在心力衰竭惡化、死亡、住院及腎臟保護(hù)方面較服用賴諾普利（20 mg/次，1 次/d）者（n=284）獲益更大；但OVERTRUE 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用奧馬曲拉（40 mg/次，1 次/d）治療的心力衰竭患者（n=2 886）平均隨訪 14.5 個(gè)月時(shí)血管性水腫發(fā)生率為2.17%，明顯高于采用依那普利（10 mg/次，2 次/d）治療者（n=2 884）的0.68%〔OR=3.17，95%CI（2.52，4.12）〕，且血管性水腫嚴(yán)重程度較重（P＜0.05）［17］，其原因可能與ACEI 和NEP 同時(shí)抑制血管緊張素受體、腦啡肽酶而導(dǎo)致緩激肽水平升高相關(guān)，而由于ARB 不能降解緩激肽，因此ARB 與NEPI 聯(lián)用可能會(huì)減少心力衰竭患者血管性水腫等不良事件的發(fā)生。諾華公司于2003 年申請(qǐng)了首個(gè) ARNI 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的專利，并于2006年開始生產(chǎn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦。

3.2 PARADIGM-HF 研究 PARADIGM-HF 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入8 432 例年齡≥18 歲、NYHA 分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)≤40%（后改為≤35%）、BNP ≥100 ng/L 或N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥400 ng/L 的HFrEF 患者，并排除了近12 個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、收縮壓＜95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、血鉀＞5.4 mmol/L、有血管性水腫病史、有ACEI 或ARB 治療史或不能耐受相關(guān)藥物者，結(jié)果顯示，與接受依那普利（10 mg/次，2 次/d）治療者（n=4 229）相比，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200 mg/次，2次/d）治療者（n=4 203）隨訪27 個(gè)月因心力衰竭再入院率、心因性死亡率及全因死亡率均明顯降低，心力衰竭癥狀明顯好轉(zhuǎn)，活動(dòng)耐力明顯提高，且血管性水腫、腎功能損傷、高鉀血癥、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率降低，患者耐受性明顯提高［18］。MOGENSEN 等［19］在PARADIGM-HF 研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效降低冠心病患者非致命性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈重建、心因性死亡等主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 PARAMOUNT-HF 研究 PARAMOUNT-HF 研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)、平行對(duì)照、雙盲、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入274 例NYHA 分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)＞45%、NTproBNP＞400 ng/L 的射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者，其中對(duì)照組患者（n=137）接受纈沙坦（160 mg/次，2 次/d）治療，研究組患者（n=137）接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200 mg/次，2 次/d）治療，結(jié)果顯示，治療12 周后研究組患者NTproBNP 水平較對(duì)照組明顯降低，治療36 周后研究組患者左心房容積較對(duì)照組明顯減小、心功能較對(duì)照組明顯改善、美國(guó)堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量表（KCCQ）評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF 患者有一定治療作用，有利于抑制心室重構(gòu)，且其對(duì)HFpEF 患者NYHA 分級(jí)、NTproBNP、左心房容積的改善作用均獨(dú)立于降壓作用之外，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)［20］。

3.4 TITRATION-HF 研究［21-22］TITRATION-HF 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，旨在觀察HFrEF 患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性及耐受性；納入標(biāo)準(zhǔn):NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)≤35%、年齡≥18 歲、門診患者至少使用ACEI/ARB 2 周、住院患者至少使用ACEI/ARB 4 周；排除標(biāo)準(zhǔn):不能耐受ACEI/ARB、伴有癥狀性低血壓（收縮壓＜100 mm Hg）、肌酐清除率下降〔eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、有血管性水腫病史、住院期間因其他原因所致心臟失代償。該研究將498 例HFrEF 患者分為保守組（n=247）和濃縮組（n=251），后根據(jù)入組前ACEI/ARB 使用情況分為保守-低劑量組（沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次，2 次/d，共6 周）、保守-高劑量組（沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/次，2 次/d ，共6 周）、濃縮-低劑量組（沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次，2 次/d，共3 周）、濃縮-高劑量組（沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/次，2 次/d，共3周）4 個(gè)亞組，結(jié)果顯示，濃縮組、保守組患者低血壓發(fā)生率分別為9.7%、8.4%（P=0.570），腎功能不全發(fā)生率分別為7.3%、7.6%（P=0.990），高鉀血癥發(fā)生率分別為7.7%、4.4%（P=0.114），血管性水腫發(fā)生率分別為0、0.8%（P＞0.05）；378 例（包括保守組199 例和濃縮組179 例）患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200 mg/次，2 次/d）治療時(shí)間超過12 周，結(jié)果顯示，保守組、濃縮組患者目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為84.3%、77.8%（P=0.078），保守-高劑量組、濃縮-高劑量組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為83.8%、82.6%（P=0.783），保守-低劑量組、濃縮-低劑量組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為84.9%、73.6%（P=0.030），證實(shí)不同沙庫(kù)巴曲纈沙坦給藥方式均可使HFrEF 患者達(dá)到較高的目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率，且既往使用低劑量ACEI/ARB 者目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率較高。此外，該研究還在一定程度上彌補(bǔ)了PARADIGM-HF 研究未對(duì)ACEI/ARB 劑量進(jìn)行分層的不足。

4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的指南推薦意見

2016 年ESC 急慢性心力衰竭診治指南推薦ARNI 替代ACEI 用于經(jīng)“金三角”（β-受體阻滯劑、ACEI、醛固酮受體拮抗劑）合理、規(guī)范治療后仍有心功能不全癥狀的非臥床HFrEF 患者，以減少心力衰竭所致住院次數(shù)、降低心力衰竭所致死亡風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）［1］。2017 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南推薦HFrEF 及射血分?jǐn)?shù)≤35%的心力衰竭患者酌情使用ARNI（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)），并推薦能耐受ACEI/ARB、有癥狀的NYHA 分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFrEF 患者將ACEI/ARB 替換為ARNI（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）［23-24］。

5 小結(jié)與展望

目前，仍有部分評(píng)估不同人群長(zhǎng)期服用ARNI 有效性及安全性的大型臨床研究正在進(jìn)行中［25］，其中PARAGON-HF研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，旨在比較ARNI 與ARB 治療HFpEF 的有效性及安全性；PARADISEMI 研究是一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較ARNI 與ACEI對(duì)心肌梗死患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響；PANORMA-HF 是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估ARNI 在HFpEF 患兒中的有效性及安全性。2017-07-26 我國(guó)批準(zhǔn)ARNI 上市，但由于現(xiàn)有的ARNI 相關(guān)研究大多為國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn)，因此ARNI 在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用仍有許多問題值得注意、思考，如是否所有心力衰竭患者在沒有禁忌證情況下均可使用ARNI 替代ACEI/ARB、ARNI 的腎臟保護(hù)作用是否優(yōu)于RAAS 拮抗劑等，均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。