李 萍

IgG4相關(guān)性疾病 （IgG4-related disease，IgG4-RD）作為一種全身系統(tǒng)性疾病，可累及多個(gè)器官及組織。關(guān)于胰腺的IgG4相關(guān)性疾病研究較早，報(bào)道較多，對(duì)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理組織學(xué)改變以及治療等已有較全面的認(rèn)識(shí)；而對(duì)于發(fā)生在涎腺的IgG4相關(guān)性疾病即IgG4相關(guān)性涎腺炎 （IgG4-related sialoadenitis）研究較少，且容易與干燥綜合征、慢性非特異性涎腺炎及淋巴瘤等多種疾病混淆，正確的診斷及區(qū)分這一類疾病對(duì)患者的治療和預(yù)后非常重要，因此現(xiàn)對(duì)筆者所在醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的1例IgG4相關(guān)性涎腺炎結(jié)合既往研究相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行臨床病理觀察，從而進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該類疾病。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者，男，57歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)頜下腫物3個(gè)月余入院。患者自述3個(gè)月余前觸及右側(cè)頜下約蠶豆樣大小腫物，無疼痛瘙癢，無明顯增大，偶有局部酸脹及輕微口干癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查：血細(xì)胞分析中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞正常；血清IgG4 19.11 g/L升高、IgG 15.34 g/L升高；補(bǔ)體C3 0.74 g/L降低、C4正常；抗核抗體陰性；血沉正常；CRP正常；RF正常；腫瘤標(biāo)志物正常。B超顯示：右側(cè)頜下腺可見一低回聲結(jié)節(jié)，邊界不清晰，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，血流較豐富。頜下腺M(fèi)RI增強(qiáng)提示：右側(cè)頜下腺腫大，未見異常強(qiáng)化灶，可見多發(fā)小淋巴結(jié)，考慮炎性腫大，腫瘤不排除。

1.2 方法患者知情同意后，手術(shù)切除病變組織。標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，HE染色，光學(xué)顯微鏡觀察。免疫組化采用EnVision二步法，一抗選用IgG （1∶20000）和 IgG4（1∶600）。所有試劑均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3 結(jié)果判定組織病理學(xué)：腺體中是否有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；腺泡是否萎縮；是否存在導(dǎo)管周膠原纖維鞘；淋巴濾泡形成情況及濾泡生發(fā)中心特點(diǎn)；是否存在纖維分割；有無閉塞性靜脈炎；有無神經(jīng)侵犯。免疫組織化學(xué)：顯微鏡下IgG、IgG4陽性為棕黃色或褐色顆粒且定位于漿細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，選擇陽性細(xì)胞高度密集的3個(gè)區(qū)域，從3個(gè)高倍視野內(nèi)計(jì)數(shù)IgG及IgG4陽性細(xì)胞的總數(shù)，計(jì)算出每一高倍視野內(nèi)IgG及IgG4陽性細(xì)胞的平均值。IgG4陽性細(xì)胞絕對(duì)值≥50 個(gè)/HPF，且 IgG4/IgG 陽性細(xì)胞比值≥0.4［1］。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢切除標(biāo)本直徑1.2～1.8 cm，切面呈灰白色或灰黃色，質(zhì)中偏硬。

2.2 鏡檢常規(guī)HE染色可見，涎腺小葉結(jié)構(gòu)尚存，部分腺泡呈現(xiàn)萎縮狀態(tài)，小葉間隔內(nèi)、萎縮的腺泡間及導(dǎo)管周圍可見大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)和廣泛的纖維組織增生（圖1a）；部分導(dǎo)管周圍形成膠原纖維鞘（圖1b）；腺泡間質(zhì)內(nèi)可見大小不一的淋巴濾泡形成，部分出現(xiàn)不規(guī)則花邊形生發(fā)中心（圖1c）；神經(jīng)周圍可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)包繞（圖 1d）。

圖1見封三。

2.3 免疫組化涎腺腺泡間質(zhì)、導(dǎo)管周及小葉間隔內(nèi)可見大量IgG和IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，病變未累及的涎腺組織IgG4陽性細(xì)胞少見；平均每高倍視野內(nèi)可見IgG陽性漿細(xì)胞315個(gè)，IgG4陽性漿細(xì)胞186個(gè)；IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞比值約為0.59。見圖2a和圖2b。

圖2見封三。

3 討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

3.1 IgG4相關(guān)性涎腺炎的認(rèn)識(shí)歷程IgG4相關(guān)性疾病 （IgG4-RD）是一類累及多器官多系統(tǒng)，且與IgG4陽性漿細(xì)胞異常增多密切相關(guān)的慢性系統(tǒng)性硬化性疾病，近年來逐漸得到國際社會(huì)的廣泛關(guān)注和重視。該病的發(fā)現(xiàn)和命名在近20年來不斷更新發(fā)展，最早是在1995年Yoshida等［2］發(fā)現(xiàn)1例符合自身免疫性疾病特點(diǎn)的慢性胰腺炎，并首先提出自身免疫性胰腺炎 （autoimmune pancreatitis，AIP）這一概念；2001 年 Hamano 等［3，4］發(fā)現(xiàn) AIP 患者血清中存在高水平的IgG4且病變胰腺組織中可見大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，從而可以與胰腺癌相鑒別；2003 年 Kamisawa 等［5，6］在 AIP 患 者 的 多 個(gè) 器 官 及組織，如胰腺、涎腺、肝膽、胃腸黏膜、淋巴結(jié)等中發(fā)現(xiàn)均存在IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，且病理學(xué)改變相一致，因此認(rèn)為IgG4-RD是一種系統(tǒng)性疾病，并將其首次稱之為IgG4相關(guān)性硬化性疾病或IgG4相關(guān)性自身免疫性疾??；2011年日本學(xué)者提出的IgG4相關(guān)性疾病綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］及美國波士頓IgG4相關(guān)性疾病國際討論會(huì)提出的病理診斷共識(shí)［8］最終確立了IgG4相關(guān)性疾病這一概念，并根據(jù)所累計(jì)的相應(yīng)器官分別命名。在此期間，Kitagawa等［9，10］于 2005 年分別研究發(fā)現(xiàn)病變累及涎腺的米庫力茲病和慢性硬化性涎腺炎是一種IgG4-RD；并最終在2011年由Geyer等［11］提出用IgG4相關(guān)性涎腺炎描述MD和CSS中涎腺的病變。

3.2 IgG4相關(guān)性涎腺炎的臨床表現(xiàn)IgG4相關(guān)性涎腺炎患者通常表現(xiàn)為涎腺無痛性慢性腫脹，可單側(cè)或雙側(cè)受累，以頜下腺最為常見，腮腺、唇腺及淚腺也可受累；患者也可伴有除涎腺以外的其他部位的 IgG4-RD［12］，如胰腺、肺、腎、淋巴結(jié)、垂體、膽道、甲狀腺等。IgG4相關(guān)性涎腺炎患者常無腺體阻塞損傷或涎石形成，但根據(jù)病程長(zhǎng)短及腺體損傷程度可存在差異性，受累的唾液腺功能可以無明顯或僅輕度改變，可伴或不伴口干癥狀［13］。該例患者未發(fā)現(xiàn)涎腺外器官受累現(xiàn)象，但也有可能與檢測(cè)手段有關(guān)，不能完全排除；患者自述偶有輕微口干癥狀，考慮與疾病發(fā)生時(shí)間有關(guān)。

3.3 IgG4相關(guān)性涎腺炎的輔助檢查IgG4相關(guān)性涎腺炎的輔助檢查通常包括血清學(xué)、超聲、CT及MRI。患者血清IgG及IgG4均升高，且以IgG4濃度異常升高最為典型，Hamano提出當(dāng)血清IgG4濃度＞1.35 g/L 時(shí)，AIP 可以與胰腺癌相鑒別［3］。 但血清IgG4的升高不僅見于IgG4相關(guān)性疾病，在相當(dāng)多的疾病如滋生免疫性疾病、腫瘤甚至健康人群中也會(huì)發(fā)生［14］，因此IgG4濃度的升高是該病的篩查而非可靠指標(biāo)。除IgG和IgG4外，還發(fā)現(xiàn)血清IgE、CRP、嗜酸性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率可升高，補(bǔ)體可減低，抗核抗體、RF、腫瘤標(biāo)志物可呈陽性，但也同樣不特異［11，15，16］。 影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，病變腺體增大或減弱的衰減信號(hào)，血流信號(hào)豐富，其中T2WI的低信號(hào)是特征性改變［17，18］。該例患者輔助檢查與上述既往研究所示基本一致。

3.4 IgG4相關(guān)性涎腺炎的病理學(xué)診斷根據(jù)患者的臨床癥狀、輔助檢查及病理學(xué)形態(tài)特征，可做出IgG4相關(guān)性涎腺炎的診斷，其中以病理學(xué)形態(tài)特征最具診斷價(jià)值。IgG4相關(guān)性涎腺炎的病理學(xué)改變表現(xiàn)為涎腺腺體被大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腺泡萎縮或消失，小葉間纖維組織增生，腺泡間質(zhì)反應(yīng)性淋巴濾泡形成，部分出現(xiàn)花邊形生發(fā)中心，神經(jīng)周圍可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，小導(dǎo)管周可見膠原纖維鞘，但與發(fā)生于胰腺、膽管部位的IgG4相關(guān)硬化性疾病不同，席紋狀纖維化及阻塞性靜脈炎少見［19］。該例患者病理改變與上述基本一致。免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞比值≥0.4。IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)呈彌散性存在，而非聚集成灶，且具體數(shù)目不同器官存在差異性，一般認(rèn)為涎腺組織IgG4陽性漿細(xì)胞≥50個(gè)/HPF或者更高才具有典型意義，組織形態(tài)學(xué)加免疫組織化學(xué)是診斷此病的金標(biāo)準(zhǔn)［1，20］。該例患者免疫組化結(jié)果與上述表達(dá)一致。