李素君 張海歐 徐鐵

[摘要]目的 觀察金振口服液對(duì)慢性支氣管炎（CB）大鼠的影響。方法 采用氣管內(nèi)注入脂多糖及煙熏法建立大鼠慢性支氣管炎模型，選取60只大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中、低3個(gè)劑量組，每組各10只。各給藥組連續(xù)灌胃給藥21 d;末次給藥后1 h麻醉大鼠，對(duì)肺進(jìn)行組織學(xué)觀察，并比較各組大鼠的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-8（IL-8）水平。結(jié)果 模型組大鼠的血清TNF-α水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中、低劑量組大鼠的TNF-α水平均低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組大鼠的血清IL-6、IL-1β水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高劑量組大鼠的血清IL-6、IL-1β水平低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組大鼠的血清IL-2水平低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中、低劑量組大鼠的血清IL-2水平高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組大鼠的血清IL-8水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中劑量組大鼠的血清IL-8水平低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組大鼠的肺部病變、氣管病變和氣管腺體指數(shù)評(píng)分均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高劑量組大鼠的肺部病變、氣管病變和氣管腺體指數(shù)評(píng)分均低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 金振口服液可降低血清TNF-α 、IL-6、IL-1β、IL-8的水平，升高IL-2活性，改善慢性CB大鼠的肺組織病變，且高劑量的效果更好。

[關(guān)鍵詞]金振口服液;慢性支氣管炎;脂多糖;炎癥細(xì)胞因子;大鼠

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2019）12（c）-0004-04

Observation of curative effect of Jinzhen Oral Liquid on rats with chronic bronchitis

LI Su-jun1 ? ZHANG Hai-ou1 ? XU Tie2

1. Department of Pharmacy， Taikang Xianlin Drum Tower Hospital， Jiangsu Province， Nanjing ? 210046， China; 2. Nanjing Yoko Pharmaceutical Co.Ltd.， Jiangsu Province， Nanjing ? 210029， China

[Abstract] Objective To observe the effect of Jinzhen Oral Liquid on chronic bronchitis （CB） rats. Methods Rat models of CB were established by intratracheal injection of lipopolysaccharide and cigarettes smoking. Sixty rats were selected and randomly divided into six groups： normal group， model group， positive drug group and Jinzhen Oral Liquid high， medium and low dose groups， with 10 rats in each group. The animals received drug orally every days for 21 d continuously. The rats were anesthetized 1 hour after the last administration， and the lungs were taken for histological observation. The levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α） ， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-2 （IL-2）， interlukin-8 （IL-8） in serum were compared. Results The level of serum TNF-α in the model group was higher than that in the normal group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of serum TNF-α in the positive drug group and the Jinzhen Oral Liquid high， middle and low dose group were lower than those in the model group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum levels of IL-6 and IL-1β in the model group were higher than those in the normal group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum levels of IL-6 and IL-1β in the positive drug group and Jinzhen Oral Liquid high dose group were lower than those in the model group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of IL-2 in model group was lower than that in normal group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of serum IL-2 in the positive drug group and the Jinzhen Oral Liquid high， middle and low dose group were higher than those in the model group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of serum IL-8 in the model group was higher than that in the normal group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of serum IL-8 in the positive drug group and the Jinzhen Oral Liquid high and middle dose group were lower than those in the model group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The scores of lung disease， trachea disease and trachea gland index in model group were higher than those in normal group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The scores of lung lesion， trachea lesion and trachea gland index in the positive drug group and the Jinzhen Oral Liquid high dose group were lower than those in the model group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in other indexes （P>0.05）. Conclusion Jinzhen Oral Liquid can reduce serum TNF-α， IL-6， IL-1β， IL-8 levels and improve IL-2 levels， and improve lung tissue lesions in rats with chronic bronchitis， and the effect of high dose is better.

[Key words] Jinzhen Oral Liquid; Chronic bronchitis; Lipopolysaccharide; Inflammatory cytokines; Rat

慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）是由于感染或非感染因素引起的氣管、支氣管及其周?chē)M織的慢性非特異性炎癥，臨床以反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰或伴喘息的慢性病程為特征[1]。CB的病理特征是支氣管管壁杯狀細(xì)胞增殖、氣道大量黏液堵塞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[2]。隨著人口的老齡化及空氣污染的惡化，CB的發(fā)病率逐漸增加。目前，CB已被WHO列為攻關(guān)疾病之一。本病屬中醫(yī)的“咳嗽”“痰飲”“ 喘證”等范疇，表現(xiàn)為日久反復(fù)的咳嗽、胸悶喘促、咯痰多質(zhì)黏黃稠、脈滑數(shù)等癥。金振口服液源自民間古老的經(jīng)驗(yàn)方，臨床療效顯著，具有清熱解毒、祛痰止咳的功效。可用于痰熱咳嗽者，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳吐黃痰、咳吐不爽、舌質(zhì)紅、苔黃膩等小兒急性支氣管炎、小兒肺炎等疾病治療[3]。金振口服液治療急性肺損傷具有良好效果，但其治療CB的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道較少，故本實(shí)驗(yàn)采用煙熏法與脂多糖（LPS）聯(lián)合使用的造模方法，模擬人類(lèi)吸煙所致CB的病理表現(xiàn)，旨在探討金振口服液對(duì)CB的治療作用，為開(kāi)發(fā)研究治療CB的中藥新藥提供新的思路與途徑[4-6]。

1對(duì)象與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

清潔級(jí)雄性SD大鼠60只，年齡6～7周，體重180～200 g，由上海西普而-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，合格證號(hào)：SCXK（滬）2013-0016。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境溫度為22～24℃，濕度為40%～60%，自由攝食飲水。本研究經(jīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2主要儀器與試劑

Centrifuge 5415D 高速離心機(jī)（德國(guó)eppendorf 公司），電子天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]，酶標(biāo)儀（奧地利TECAN有限公司），γ-911全自動(dòng)放免計(jì)數(shù)儀（中國(guó)科技大學(xué)實(shí)業(yè)總公司），DX45 型顯微鏡（日本奧林帕斯）;金振口服液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：160315），LPS（美國(guó)Sigma公司，批號(hào)：084M4118V），醋酸地塞米松片（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，批號(hào)：160703203）;腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）和白介素-8（IL-8）檢測(cè)試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所提供）;紅旗渠香煙（河南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司，焦油量11 mg，煙氣煙堿量0.7 mg）。

1.3實(shí)驗(yàn)分組及處理

1.3.1大鼠CB模型的復(fù)制 ?第1天用10%水合氯醛腹腔麻醉大鼠，仰臥位固定于實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，消毒切開(kāi)頸部皮膚，鈍性分離出氣管，用l ml注射器經(jīng)兩氣管軟骨環(huán)間隙刺入氣管（4號(hào)針頭穿刺氣管），向下進(jìn)針約1.5 cm，回抽無(wú)阻力且有氣體，遂注入濃度為1 g/L的LPS 200 μl（正常組注入200 μl生理鹽水），然后立即將動(dòng)物直立旋轉(zhuǎn)，使藥液在肺內(nèi)分布均勻，最后消毒縫合切口。第2天起每天煙熏30 min至實(shí)驗(yàn)結(jié)束[7-10]。

1.3.2分組與給藥 ?將大鼠隨機(jī)分為6組：CB組（模型組）從第8天開(kāi)始，每天用0.9%生理鹽水2 ml灌胃;正常假手術(shù)組（正常組）：同模型組，給予生理鹽水;金振口服液高、中、低劑量組按照模型組的方法復(fù)制動(dòng)物模型，從第8天起每天給予金振口服液（4.4、2.2、1.1 g/kg）灌胃，共21 d;陽(yáng)性藥組復(fù)制動(dòng)物模型后從第8天開(kāi)始給予地塞米松1 mg/kg，灌胃。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

麻醉大鼠，分離血清，-80℃分裝保存。檢測(cè)各組大鼠的血清TNF-α、IL-2、IL-8、IL-1β和IL-6水平。取氣管和左中下肺組織以10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，肺組織及氣管切片，HE染色觀察肺和氣管組織的病變情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析檢驗(yàn)法，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（M）積分位數(shù)（P25，P75）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1六組大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平的比較

模型組大鼠的血清TNF-α水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中、低劑量組大鼠的TNF-α水平均低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組大鼠的血清IL-6、IL-1β水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高劑量組大鼠的血清IL-6、IL-1β水平低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2六組大鼠血清IL-2、IL-8水平的比較

模型組大鼠的血清IL-2水平低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中、低劑量組大鼠的血清IL-2水平高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組大鼠的血清IL-8水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中劑量組大鼠的血清IL-8水平低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3六組大鼠肺組織及氣管病理評(píng)分的比較

模型組大鼠的肺部病變、氣管病變和氣管腺體指數(shù)評(píng)分均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;陽(yáng)性藥組及金振口服液高劑量組大鼠的肺部病變、氣管病變和氣管腺體指數(shù)評(píng)分均低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。大鼠肺組織由肺泡、肺內(nèi)支氣管分支及間質(zhì)組成。模型組大鼠的肺組織病變主要表現(xiàn)為肺泡壁增厚，伴有中度或重度間質(zhì)性炎，肺泡輕度或中度氣腫，氣管上皮細(xì)胞內(nèi)光鏡下可見(jiàn)杯狀細(xì)胞，腺體較正常組明顯增大，提示嚴(yán)重程度高于正常組，各組大鼠肺組織的HE染色病理切片圖見(jiàn)圖1（封三）。

3討論

CB是因生物病毒、細(xì)菌、理化、過(guò)敏、氣候等因素綜合作用于機(jī)體，使氣管、支氣管黏膜及其周?chē)M織發(fā)生慢性非特異性炎癥，臨床以咳嗽、咳痰黏液分泌增多為特點(diǎn)的呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病。金振口服液是由山羊角、黃芩、平貝母、大黃等八味中藥組合而成的中成藥口服液，具有清熱解毒、祛痰止咳、抗病毒、平喘等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，金振口服液對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸道病毒、流感病毒PR3株型、皰疹病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒等多種病原體有較好的體外抑制作用[11-13]。

在CB炎癥中，TNF-α由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生重要的促炎因子，激活中性粒細(xì)胞、介導(dǎo)過(guò)度炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性介質(zhì)。適當(dāng)?shù)腡NF-α參與免疫細(xì)胞的活化反應(yīng)，具有抗腫瘤、抗病毒和抗感染作用;若過(guò)量則增強(qiáng)微血管壁通透性，趨化中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)炎癥局部淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和增殖，誘發(fā)炎癥改變，導(dǎo)致氣道損傷。IL-6是由巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的一種糖蛋白，可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)等，在炎癥急性期常常IL-6增高，對(duì)中性粒細(xì)胞及多種炎性細(xì)胞具有趨化和激活作用，是許多炎癥性疾病的重要介質(zhì)。IL-1β可促進(jìn)趨化因子、細(xì)胞黏附分子等炎性介質(zhì)表達(dá)而引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞快速黏附，并跨過(guò)內(nèi)皮轉(zhuǎn)移到炎癥部位參與炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠的TNF-α、IL-6、IL-1β均升高，陽(yáng)性藥組及金振口服液高、中、低劑量組大鼠的TNF-α水平均低于模型組，陽(yáng)性藥組及金振口服液高劑量組大鼠的血清IL-6、IL-1β水平低于模型組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示金振口服液可能通過(guò)改善炎癥因子，控制炎癥的發(fā)展，減輕CB損傷[14-17]，且高劑量的效果更好，其療效與陽(yáng)性藥的作用相當(dāng)。

IL-2是由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的， 其主要生物活性是促進(jìn) T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖等，參與機(jī)體免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)作用。IL-8是一種有趨化對(duì)炎性細(xì)胞作用的細(xì)胞因子， 在炎癥反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)中具有雙向調(diào)節(jié)作用，適量時(shí)防御感染和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，但過(guò)量又能引起中性粒細(xì)胞聚集、活化，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠的血清IL-2水平低于正常組，血清IL-8水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;金振口服液高、中、低劑量組大鼠的血清IL-2水平高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;金振口服液高、中劑量組大鼠的血清IL-8水平低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示金振口服液可以通過(guò)促進(jìn)CB大鼠的IL-2生成，抑制IL-8的增加，控制慢性炎癥的發(fā)展過(guò)程[18-20]。

本研究中，顯微鏡下觀察CB大鼠的肺部病變，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性炎，伴肺氣腫。肺內(nèi)氣道分支內(nèi)杯狀細(xì)胞數(shù)量增多。支氣管病變?yōu)轲つす逃袑映溲?，伴炎?xì)胞浸潤(rùn)，固有層內(nèi)腺體黏液性腺泡腺腔擴(kuò)大，腔內(nèi)分泌無(wú)增多，腺體指數(shù)增大。金振口服液各組均有減輕肺部和氣管炎癥的作用，其中高劑量組的效果更好，其作用與陽(yáng)性藥相近。

綜上所述，金振口服液可降低CB大鼠血清TNF-α 、IL-6、IL-1β、IL-8的水平，升高IL-2活性，改善CB大鼠的肺組織病變，對(duì)CB有一定的改善作用，且高劑量的效果更好。陽(yáng)性藥是一種糖皮質(zhì)激素，可以減輕炎癥，同時(shí)對(duì)炎癥細(xì)胞有抑制作用，能有效減輕CB的癥狀。金振口服液對(duì)CB大鼠的療效與陽(yáng)性藥相似，故推測(cè)其機(jī)制可能與改善炎癥反應(yīng)有關(guān)，為后續(xù)進(jìn)一步研究或臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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（收稿日期：2019-06-24 ?本文編輯：閆 ?佩）