王榮明，江建寧

乙型肝炎病毒（HBV）主要通過母嬰傳播、血液傳播和性傳播。在我國，母嬰傳播是主要途徑。HBV母嬰傳播包括宮內(nèi)傳播、產(chǎn)時(shí)傳播和產(chǎn)后傳播，其中產(chǎn)時(shí)傳播是HBV母嬰傳播的主要途徑。新生兒感染HBV后，約95%會(huì)成為慢性HBV攜帶者[1]。如果孕婦血清HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV的高危人群。免疫耐受期的HBV感染妊娠婦女血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一[2]。對(duì)HBV DNA 高載量（＞2×105IU/ml）的孕婦，在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行母嬰HBV傳播阻斷，且對(duì)新生兒進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）免疫預(yù)防，可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率[3-5]。那么，HBsAg陽性母親產(chǎn)后能否進(jìn)行母乳喂養(yǎng)？新生兒經(jīng)過接種乙肝疫苗和HBIG雙重免疫后阻斷效果如何？我們就要討論這一問題。

1 感染HBV的母親新生兒的母乳喂養(yǎng)

眾所周知，給予新生兒母乳喂養(yǎng)有諸多好處，比如母乳營養(yǎng)豐富、促進(jìn)母嬰情感交流、有利于腸道健康微生態(tài)環(huán)境的建立和腸道功能的成熟和經(jīng)濟(jì)、安全、方便。一直以來，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為HBV感染的母親新生兒不應(yīng)該進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。但是，近年來越來越多的研究證明，乳汁HBV DNA載量極低，即使母親HBsAg和HBeAg陽性，母乳喂養(yǎng)并不會(huì)增加新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)[6,7]。

最新的國內(nèi)外指南[8-11]推薦，所有HBsAg陽性的孕婦都應(yīng)在孕早期進(jìn)行HBV DNA、ALT和肝臟超聲檢查。對(duì)于在妊娠前或在妊娠早期達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的女性乙型肝炎患者，建議給予替諾福韋（tenofovir，TDF）抗病毒治療。HBsAg陽性但未達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，在妊娠中后期出現(xiàn)HBV DNA高載量（＞2×106/ml）的孕婦，在充分溝通和權(quán)衡利弊的情況下，可于妊娠第24～28周開始給予妊娠B類抗病毒藥物，如 TDF、替比夫定（telbivudine，LdT）或拉米夫定（lamivudine，LAM））進(jìn)行抗病毒母嬰阻斷治療，可顯著降低母體HBV DNA水平，減少HBV母嬰傳播的幾率。TDF因安全性高[12-14]，是各大指南推薦的抗病毒治療的首選藥。我們團(tuán)隊(duì)早期研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早、中、晚期應(yīng)用妊娠B類抗病毒藥物進(jìn)行阻斷HBV母嬰傳播均有效果，且較為安全[15]。HBsAg陽性而HBeAg陰性或HBeAg陽性，但在妊娠期間未達(dá)到抗病毒藥物治療標(biāo)準(zhǔn)的母親，無論血清HBV DNA載量高低，只要新生兒采取了規(guī)范的免疫接種，產(chǎn)后均可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[16]。那么，HBsAg陽性且在妊娠期間采取了抗病毒藥物治療的母親，產(chǎn)后是否可以母乳喂養(yǎng)？若進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，哺乳期是否需要停止服用抗病毒藥物？如果停藥，是否停藥后可以馬上進(jìn)行母乳喂養(yǎng)？對(duì)這些重要的問題，各大指南意見不一。2015年中國慢性乙型肝炎防治指南推薦，對(duì)于孕晚期HBV DNA陽性，肝功能正常的免疫耐受的母親，如果服藥僅僅是為了降低病毒載量以達(dá)到宮內(nèi)HBV母嬰阻斷的目的，產(chǎn)后可停藥，再進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南建議，如果抗病毒藥物只是為了預(yù)防宮內(nèi)HBV傳播，為預(yù)防分娩后早期發(fā)生的母體ALT升高，應(yīng)持續(xù)用藥至分娩后3個(gè)月方可停藥，然后再進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。但是，Nguyen V et al研究發(fā)現(xiàn)，感染HBV的孕婦在產(chǎn)后延長抗病毒治療2～12周，并未能預(yù)防母親產(chǎn)后HBV發(fā)作[17]。因此，2018年美國肝病學(xué)會(huì)指南則建議，在分娩時(shí)即可停止使用預(yù)防母嬰HBV傳播的抗病毒藥物并開始母乳喂養(yǎng)，或產(chǎn)后延長使用抗病毒藥物最多4周。同樣，2015年亞太肝病學(xué)會(huì)指南也推薦，在胎兒出生后，母親可立刻停止抗病毒藥物的服用并開始哺乳。對(duì)于停藥哺乳的母親，所有指南均推薦在分娩后6個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測肝炎發(fā)作和血清病毒抗原轉(zhuǎn)換，并繼續(xù)進(jìn)行長期隨訪，以評(píng)估未來治療的必要性。

另外，關(guān)于HBsAg陽性在妊娠期間達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了抗病毒治療的母親，雖然有證據(jù)證實(shí)，在懷孕期間服用TDF等抗病毒藥物進(jìn)行母嬰HBV傳播阻斷的有效性和安全性[13]，但是在母乳喂養(yǎng)期間同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療的安全性尚缺乏有力的證據(jù)支持[18]。因此，早年，包括TDF在內(nèi)的所有藥物說明書和各大指南都建議，如果慢性HBV感染孕期口服抗病毒藥物的母親產(chǎn)后繼續(xù)口服抗病毒藥物治療，則不能進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。一項(xiàng)關(guān)于分娩期間感染艾滋病病毒的婦女及其嬰兒的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的研究[19]發(fā)現(xiàn)，在接受TDF治療的哺乳期母親乳汁中，檢測到TDF的濃度極低，新生兒接受母乳喂養(yǎng)時(shí)僅暴露于低藥物濃度。而嬰兒在子宮內(nèi)時(shí)，可能接觸到比通過母乳更高濃度的藥物，但是卻建議在懷孕期間使用抗病毒藥進(jìn)行母嬰阻斷。多項(xiàng)針對(duì)接受抗病毒治療的同時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的研究顯示，TDF暴露與未暴露新生兒的不良事件沒有差異[20]，暴露TDF的新生兒全身骨礦物質(zhì)含量比未暴露嬰兒低12%[21]，但隨訪研究顯示，在2歲時(shí)，暴露組和非暴露組全身骨礦物質(zhì)含量無顯著性差異[22]。因此，近年來指南都推薦，HBsAg陽性在妊娠期間口服妊娠B類抗病毒藥物治療的母親，產(chǎn)后可繼續(xù)服用TDF或停服LdT或LAM進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。值得注意的是，對(duì)于產(chǎn)后停止抗病毒治療進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的母親，為防止停藥后出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，停藥后密切監(jiān)測HBV DNA載量和肝功能指標(biāo)是很有必要的。母親在接受TDF抗病毒治療的同時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的嬰兒，也需要更多地長期隨訪研究以證明其安全性。母親在接受抗病毒治療的同時(shí)，是否還存在其他母乳喂養(yǎng)的禁忌證，也需要進(jìn)一步探索。

2 感染HBV的母親新生兒免疫接種效果評(píng)價(jià)

雖然，HBV感染的孕婦在妊娠中后期和哺乳期間進(jìn)行抗病毒治療，大大降低了母親血清HBV DNA載量，降低了母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，但是HBV母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期的產(chǎn)時(shí)傳播，多在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液而傳播。因此，新生兒出生后應(yīng)盡早接種乙肝疫苗和HBIG，才是預(yù)防HBV感染最有效的措施。乙肝疫苗的有效成分是HBsAg，能誘導(dǎo)人體主動(dòng)產(chǎn)生抗體，即HBsAb，而發(fā)揮作用。在我國，對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒，出生后均需按“0、1、6個(gè)月”方案進(jìn)行乙肝疫苗接種。而對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，除了全程接種乙肝疫苗外，仍需要在出生后24 h內(nèi)盡早注射一次HBIG≥100 IU。新生兒出生12 h內(nèi)接種乙肝疫苗和HBIG后，方可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。那么，新生兒進(jìn)行免疫接種的效果如何？研究發(fā)現(xiàn)，新生兒完成規(guī)范的全程接種乙肝疫苗后，HBsAb陽轉(zhuǎn)率可高達(dá)95%～100%[23]。另一項(xiàng)長達(dá)30年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，90%接種者在30歲時(shí)血清HBsAb水平≥10 mIU/ml，仍有保護(hù)作用[24]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[25，26]，如果 HBsAg 陽性母親的新生兒不注射HBIG，僅應(yīng)用乙肝疫苗預(yù)防，總體保護(hù)率僅為55%～85%。采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG接種，對(duì)HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護(hù)率為98%～100%，對(duì)HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護(hù)率為85%～95%。母親HBsAg陽性且HBV DNA水平＞2×105IU/ml，妊娠第28周開始接受TDF抗病毒治療，產(chǎn)后新生兒采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG接種后開始母乳喂養(yǎng)，母嬰HBV傳播率為零，而僅在產(chǎn)后采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG接種，妊娠期間給予安慰劑抗病毒，母嬰HBV傳播率為7%[14]。

對(duì)于HBsAg陽性孕婦的新生兒，即使完成了全程乙肝疫苗和HBIG免疫接種，仍需進(jìn)行后續(xù)的隨訪觀察，檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物，明確免疫預(yù)防是否成功，有無HBV感染。因新生兒在7月齡時(shí)，機(jī)體對(duì)乙肝疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng)，HBsAb滴度最高。因此，國內(nèi)外指南均推薦在7月齡時(shí)進(jìn)行新生兒隨訪檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物，其檢測結(jié)果有以下幾種情況：（1）HBsAg陰性，HBsAb陽性，且滴度＞100 mIU/ml，說明預(yù)防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無需特別處理；（2）HBsAg陰性，HBsAb 陽性，但滴度＜100 mIU/ml，表明預(yù)防成功，但對(duì)疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在2～3歲時(shí)加強(qiáng)接種1次，以延長保護(hù)年限；（3）HBsAg和 HBsAb均陰性（或＜10 mIU/ml），說明沒有感染HBV，但對(duì)疫苗也無應(yīng)答，需再次全程接種乙肝疫苗，然后再復(fù)查；（4）HBsAg陽性，HBsAb陰性，高度提示免疫預(yù)防失敗。6個(gè)月后復(fù)查HBsAg仍陽性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性HBV感染。新生兒預(yù)防成功后，無需每年隨訪。對(duì)HBeAg陽性母親的嬰幼兒，隔2～3年復(fù)查。如果HBsAb降至10 mIU/ml以下，最好加強(qiáng)接種1次疫苗。我們團(tuán)隊(duì)隨訪了 78例在妊娠 24～28周 HBV DNA＞1×105IU/ml、肝功能正常、口服抗病毒藥物進(jìn)行母嬰阻斷，產(chǎn)后立刻停藥進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的免疫耐受期婦女及其嬰兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后停藥哺乳1個(gè)月，70.5%（55/78）母親出現(xiàn)HBV DNA反彈（1×＞105IU/ml），7.7%（6/78）母親出現(xiàn)ALT水平＞2倍正常值上限（upper limits of normal,ULN）；產(chǎn)后停藥哺乳3個(gè)月，累計(jì)78.2%（61/78）母親HBV DNA反彈至＞1×105IU/ml，累計(jì) 19.2%（15/78）出現(xiàn) ALT 水平＞2×ULN。在哺乳期間，35.9%（28/78）母親出現(xiàn)乳汁HBV DNA陽性，但均低于200 IU/ml。這其中，30例嬰兒完成超過6個(gè)月的母乳喂養(yǎng)，在7月齡時(shí)查HBsAg均陰性，HBsAb均＞100 mIU/ml，100%母嬰阻斷成功?？梢?，在妊娠期進(jìn)行抗病毒治療，產(chǎn)后注射乙肝疫苗和HBIG，產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)相對(duì)安全，但是母親仍存在肝炎活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哺乳期間應(yīng)密切監(jiān)測母親HBV DNA和ALT水平，以便及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。

3 結(jié)語

目前，對(duì)于感染HBV的婦女，在妊娠期進(jìn)行抗病毒藥物治療，加上圍產(chǎn)期新生兒進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)乙肝疫苗接種和HBIG注射，對(duì)新生兒產(chǎn)后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)已經(jīng)不是禁忌，HBV母嬰傳播幾率也顯著降低，從源頭上控制了傳染源，切斷了母嬰傳播途徑，保護(hù)了以新生兒為主的易感人群，大大減少了我國慢性HBV感染人群。但是，妊娠期和哺乳期抗病毒藥物對(duì)母嬰的長期影響，仍需進(jìn)一步長期的隨訪。