張廣平，高云航，蘇萍，侯紅平，葉祖光*

1.遼寧師范大學(xué)，遼寧 大連 116029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700

吸入制劑是將原料藥物溶解或分散于合適介質(zhì)中，以蒸氣或氣溶膠形式給藥至呼吸道和肺部而發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑，吸入給藥是防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)等呼吸道疾病的首選給藥方式。肺是由大量肺泡組成，肺泡表面毛細(xì)血管豐富，從右心排出的血液幾乎全部通過肺，肺血流量大，因此肺給藥后藥物吸收迅速。肺內(nèi)的酶降解活性低，肺部給藥避免肝首過效應(yīng)，提高生物利用度。吸入給藥藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位，提高呼吸道的藥物濃度；吸入給藥進(jìn)入全身血循環(huán)的藥物濃度大幅度降低，因而極大地降低了用藥的安全性風(fēng)險。常見的吸入制劑包括吸入氣霧劑、霧化吸入液體制劑和吸入粉霧劑等。相比于氣霧劑、吸入粉霧劑，供霧化液體制劑工藝相對簡單(不需要耐壓容器和拋射劑，無需關(guān)注粉霧劑的粒徑、粉體的聚集等)，使用方便(自主呼吸即可，適用兒童、老年人和重癥患者)，成本低，因而近年來越來越受到關(guān)注。自1956年由Riker實驗室開發(fā)上市首個壓力定量吸入劑(Medihaler-EpiTM含腎上腺素，Medihaler-IsoTM含異丙腎上腺素)以來[1]，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了如治療囊性纖維化的妥布霉素、氨曲南，治療兒童哮喘的鹽酸左旋沙丁胺醇、布地奈德和硫酸沙丁胺醇、治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的硫酸沙丁胺醇/異丙托溴銨、酒石酸阿福特羅以及治療肺動脈高壓的伊洛前列素和曲前列環(huán)素鈉等多個產(chǎn)品上市銷售。中藥霧化吸入制劑研究滯后，目前仍然沒有批復(fù)的產(chǎn)品上市。近年來吸入制劑的政策法規(guī)、技術(shù)以及臨床應(yīng)用層面的成熟，給中藥霧化吸入液體制劑的研究和開發(fā)帶來了機(jī)遇，但是由于基礎(chǔ)研究薄弱，關(guān)鍵技術(shù)有待突破，在其創(chuàng)新藥的研究開發(fā)中也存在著極大的挑戰(zhàn)。

1 中藥霧化吸入溶液制劑的研究狀況

1.1 中藥吸入給藥療法古代文獻(xiàn)記載

中藥吸入給藥歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有通過鼻腔給藥進(jìn)行急救的記載?！秱s病論》記載：“薤搗汁，灌鼻中”，開竅回蘇用于急救，治療昏厥、猝死。在唐代《備急千金要方》中記載，中藥蒸氣形成的氣霧可治療中風(fēng)口噤不語。至明清時期中藥霧化吸入給藥方式日趨成熟，明代《本草綱目》中大量記載采用吸入中藥的方式治療呃逆、咳嗽、頭痛、瘧疾等癥。這些記載主要是通過呼吸道給藥后，藥物吸收進(jìn)入血液，再通過血液運(yùn)輸至病變部位，發(fā)揮治療效果。后期醫(yī)家針對呼吸道吸入部位如口腔、支氣管以及肺部的局部疾病應(yīng)用吸入療法治療，如清代吳尚先《理論駢文》記載：“用熱茶一壺，口含壺口呼吸之，令熱氣蒸騰于喉，使喉潤濕，外用布巾浸熱液按喉上”以治療咽喉疼痛。

1.2 現(xiàn)代中藥霧化吸入制劑的研究進(jìn)展

我國現(xiàn)代意義的吸入制劑研究比較滯后，目前國內(nèi)尚沒有獲得批準(zhǔn)上市的中藥霧化吸入液體制劑，但是吸入給藥作為一種療法一直在臨床應(yīng)用。早在1979年，楊羲昌[2]采用最原始的吸入方法將銀花、青果、烏梅、桔梗、玄參、麥冬及甘草等藥物熱開水浸泡，患者張口深呼吸，用于治療咽炎療效顯著。近年隨著霧化裝置在臨床的應(yīng)用和普及，應(yīng)用中藥霧化給藥方法治療疾病的臨床報道文獻(xiàn)呈現(xiàn)快速增長，在中國知網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，2000年僅100余篇，截至2018年，關(guān)于中藥霧化吸入臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)已超過1000篇。目前中藥霧化吸入溶液制劑在臨床主要用于局部呼吸系統(tǒng)疾病的治療，包括慢性咽炎[3-4]、支氣管哮喘[5-6]、毛細(xì)支氣管炎[7-8]、肺炎[9-11]、慢性阻塞性肺疾病[12-13]、過敏性鼻炎[14]及肺癌[15]等，此類報道占總報道的95%以上。除呼吸系統(tǒng)外中藥霧化吸入給藥進(jìn)入血循環(huán)用于治療腦梗死[16-17]、心絞痛冠心病[18]、心力衰竭[19-20]、腦卒中[21]、肺心病[22]等非呼吸系統(tǒng)的疾患，也取得了良好的療效。相較于口服和靜脈滴注給藥，中藥霧化吸入給藥方式更容易被患兒接受，目前在兒科應(yīng)用更為普遍[23-26]。

吸入所用的藥液最初采用自制的中藥湯劑，如褚成龍[27]自擬活血化瘀湯，煎煮過濾后霧化吸入用于治療冠心病。后來多采用上市的中藥口服液進(jìn)行霧化吸入給藥，鼻竇炎口服液[28-29]和鮮竹瀝口服液[30]為常用品種。近年來臨床主要將中藥注射劑通過霧化吸入進(jìn)行疾病的治療。通過對中國知網(wǎng)1991—2019年注射劑用于霧化吸入臨床應(yīng)用的報道進(jìn)行統(tǒng)計，涉及的中藥注射劑的品種有29種，主要品種包括痰熱清注射液[31-33]、魚腥草注射液[34-35]、喘可治注射液[36-37]和復(fù)方丹參注射液[38-39]等，結(jié)果見表1。但上述臨床所應(yīng)用霧化吸入的液體制劑的穩(wěn)定性、有效性和安全性未經(jīng)過系統(tǒng)的研究和評價，這給中藥霧化吸入性液體制劑的應(yīng)用和發(fā)展帶來極大的隱患，需要進(jìn)行系統(tǒng)研究。

中藥霧化吸入溶液制劑的實驗研究報道較少，最早在1982年，楊瑋等[40]從制備工藝、質(zhì)量檢測方法等方面進(jìn)行中藥霧化吸入制劑研究。作為一個呼吸道給藥的外用藥物制劑安全性尤其是黏膜刺激性是關(guān)注重點。楊欣等[41]對清開靈霧化吸入給藥大鼠肺部的刺激性研究，發(fā)現(xiàn)給藥組直觀觀察肺部出現(xiàn)出血和損傷，切片檢測肺泡壁聚集，肺泡結(jié)構(gòu)不明顯，氣管中出現(xiàn)分泌物，提示清開靈對大鼠肺組織具有一定刺激性。董博宇等[42]發(fā)現(xiàn)，熱毒寧霧化吸入給藥對大鼠肺刺激性明顯，且與濃度呈正相關(guān)。此外霧化吸入痰熱清和喜炎平對大鼠肺部刺激研究結(jié)果顯示，霧化吸入痰熱清、喜炎平均對大鼠呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生一定刺激性[43-44]。提示中藥液體制劑直接吸入給藥具有安全性的風(fēng)險，需要進(jìn)行系統(tǒng)全面的臨床前研究，以保證臨床用藥的安全性。

霧化吸入液體制劑質(zhì)量控制是藥物有效性的直接影響因素，霧化吸入液體制劑在呼吸系統(tǒng)的分布和沉積主要取決于粒徑大小和粒徑分布，因此粒徑大小和分布理論上可以評估藥物在呼吸系統(tǒng)的分布和沉積量，為藥物研發(fā)提供藥學(xué)基礎(chǔ)[45-46]。李翠等[47]

表1 臨床上用于霧化吸入給藥的中藥注射液品種及適應(yīng)癥

注：表中數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)，檢索時間1991—2019年。

采用6種不同壓縮式霧化器對痰熱清吸入溶液體外沉積性能的影響進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Boy SX 紅芯霧化器空氣動力學(xué)粒徑分布最窄，在肺組織中沉積的有效粒子最多，臨床上適宜使用Boy SX 紅芯霧化器作為痰熱清霧化吸入溶液的霧化裝置，為痰熱清吸入溶液研發(fā)提供依據(jù)。

中藥霧化吸入療法是治療疾病一個重要的給藥途徑，相對于口服和注射給藥具有治療指數(shù)高、副作用小的特點，其作為一種療法一直在臨床應(yīng)用。我國中藥霧化吸入制劑研究滯后，目前還沒有批準(zhǔn)上市的制劑，市場具有極大的需求，因此急需開發(fā)中藥霧化吸入用液體制劑創(chuàng)新藥物以滿足臨床的需求。

2 中藥霧化吸入制劑面臨的機(jī)遇

2.1 霧化吸入制劑有較大的市場需求

由于人口老齡化、吸煙、空氣污染、新病原與耐藥病原等因素，呼吸系統(tǒng)疾病呈逐年上升的趨勢。慢性呼吸道疾病是一個日益嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，WHO估計全球有超過10億人口遭受著慢性呼吸道疾病的折磨。目前呼吸疾病位居我國城鄉(xiāng)主要疾病死亡率首位。中藥在治療呼吸道疾病方面具有特色，中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2015年呼吸系統(tǒng)用藥市場規(guī)模為1245億元，其中中成藥占有市場份額的62.8%。霧化吸入制劑在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面具有明顯優(yōu)勢，但是目前沒有批準(zhǔn)上市的中藥霧化吸入制劑，開發(fā)中藥吸入制劑具有廣闊的市場前景和巨大的臨床使用價值。

2.2 中藥霧化吸入液體制劑的新藥研發(fā)政策和技術(shù)日趨成熟

早在2007年，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)專門出臺了《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并在2008年12月就吸入制劑新藥毒理評價邀請專家進(jìn)行討論并形成《肺部吸入制劑毒理研究的關(guān)注點》的專家共識，為吸入毒理學(xué)的評價提供了參考。2015年《中華人民共和國藥典》將供霧化吸入的液體制劑作為一種新的吸入性制劑收錄在吸入性制劑項下。吸入制劑也作為一種新制劑被列入我國十三五醫(yī)藥重點鼓勵發(fā)展的高端制劑，2017年重大新藥創(chuàng)制科技重大專項《高端制劑、新型輔料品種及共性關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)》中設(shè)置《新型吸入給藥制劑共性關(guān)鍵技術(shù)研究》專題，其中包括中藥吸入制劑創(chuàng)新藥關(guān)鍵技術(shù)和新藥研究。目前已經(jīng)有多個化藥霧化吸入產(chǎn)品上市，對中藥霧化制劑創(chuàng)新藥的研發(fā)具有一定的借鑒。霧化吸入性制劑的研發(fā)不僅在管理和政策支持上具有較好基礎(chǔ)，而且在技術(shù)層面上也具備可操作性，該制劑使用所必須的霧化器，市場上就有超聲波霧化器、壓縮霧化器以及網(wǎng)式霧化器等多種霧化裝置，這給中藥霧化制劑的使用帶來了更多的選擇。臨床前藥效評價動物給藥的專用設(shè)備小動物口鼻暴露系統(tǒng)和大動物面罩式給藥裝置既有國內(nèi)產(chǎn)品，又有國外的多功能產(chǎn)品；用于霧化吸入液體制劑特性評價指標(biāo)遞送速率和遞送總量測定的設(shè)備呼吸模擬器、吸入制劑微細(xì)粒子空氣動力學(xué)裝置——新一代藥用撞擊器已經(jīng)在其藥學(xué)研發(fā)中被廣泛應(yīng)用。目前我國已有多個研究團(tuán)隊就中藥霧化吸入制劑的研究和開發(fā)成立專門的研究機(jī)構(gòu)和建立研究平臺進(jìn)行專項研究，已經(jīng)初步掌握了中藥霧化吸入制劑研發(fā)的一些關(guān)鍵技術(shù)，培養(yǎng)了專門人才，具備專業(yè)化的研究隊伍。中藥霧化吸入制劑研究和開發(fā)在臨床前藥效和安全性評價以及藥學(xué)研究等方面的技術(shù)上日臻完善，并具有較好的基礎(chǔ)和實力。

2.3 中藥霧化吸入液體制劑具有較好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)

盡管沒有批準(zhǔn)上市的中藥霧化吸入制劑，但是中藥霧化吸入療法作為一種給藥方式一直在臨床應(yīng)用，已經(jīng)被廣大醫(yī)生和患者認(rèn)可和接受?；幵谂R床的推廣和應(yīng)用對于霧化吸入制劑臨床應(yīng)用起到了推動作用?；谖氙煼ǖ暮侠碛盟帯段氙煼ê侠碛盟帉＜夜沧R》對霧化吸入液體制劑臨床應(yīng)用起到了較好的指導(dǎo)。目前大多數(shù)醫(yī)院均設(shè)有霧化吸入室，尤其是兒童醫(yī)院，并且對醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，為中藥霧化吸入在臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。中藥霧化吸入在臨床應(yīng)用的有效性和安全性已有大量的文獻(xiàn)報道，尤其是中藥注射劑如痰熱清注射液不同給藥方式治療病毒性肺炎[48-50]、支氣管炎[51-52]，結(jié)果顯示霧化給藥方式安全性更高，且藥效明顯優(yōu)于注射給藥。喘可治注射液霧化吸入給藥與注射給藥相比，在臨床治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎[53-54]和慢性阻塞性肺疾病[55]上，安全性、有效性更高。這些都為中藥霧化吸入制劑研究奠定了良好的基礎(chǔ)。

3 中藥霧化吸入制劑研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)

3.1 中藥霧化吸入液體制劑的研發(fā)缺乏指導(dǎo)和規(guī)范

目前中藥霧化吸入制劑盡管被《中華人民共和國藥典》收錄，但是沒有關(guān)于中藥霧化吸入制劑研發(fā)的指導(dǎo)原則，藥監(jiān)部門對中藥霧化吸入溶液制劑新藥注冊上市的審評具體要求不甚清楚。

3.2 臨床前的安全性和有效性評價是中藥霧化吸入液體制劑關(guān)注焦點

中藥霧化吸入給藥安全性是目前關(guān)注的焦點。中藥霧化吸入性制劑多是多成分的復(fù)方液體制劑，其成分復(fù)雜，尚含有一些大分子的物質(zhì)和一些未知成分，在被吸入呼吸道或者肺部后，這些中藥成分，尤其是大分子物質(zhì)是否會蓄積在肺中對呼吸道或肺部黏膜造成慢性刺激？因此在霧化吸入性制劑研發(fā)中，除了常規(guī)的安全性評價方法之外，還要建立針對呼吸道黏膜刺激和損傷的安全性評價方法，以排除中藥成分尤其大分子對呼吸道黏膜的損害，從而保證臨床用藥的安全性。這不僅是毒理學(xué)的問題，而且從藥學(xué)角度，對中藥霧化吸入性液體制劑的制備工藝提出了更高的要求，換言之，其化學(xué)組成中盡量去除沒有藥效學(xué)作用的雜質(zhì)和大分子物質(zhì)，從而減少黏膜刺激性物質(zhì)。

中藥霧化吸入制劑臨床前有效性的評價也是一個難點。需要有特殊的給藥設(shè)備以保證動物通過自主呼吸將藥物吸入到體內(nèi)，給藥過程中不同濃度藥液其霧化的粒徑大小和粒徑分布需要關(guān)注。霧化的粒徑大小直接與其在呼吸道分布密切相關(guān)，呼吸道病變部位的不同，所需要的霧化粒徑大小則不同[56]。上呼吸道感染其需要的霧化粒徑就較大，而肺部炎癥或病變則需要的霧化粒徑就較小。動物吸入到肺部起效的藥物除了與霧化粒徑等有關(guān)之外，也與動物的呼吸狀況密切相關(guān)，如何精確計算出動物吸入/沉積到肺部的有效劑量是需要解決的難題。在藥效的評價中需要針對藥物的靶向作用建立相應(yīng)的動物模型確定藥效的觀察指標(biāo)。

中藥霧化制劑研究還有一些關(guān)鍵技術(shù)亟待解決。中藥霧化吸入制劑是肺部的靶向給藥，但是中藥霧化制劑的有效成分多不明確，有效物質(zhì)作用靶點不清楚，從而影響中藥肺部霧化吸入給藥的優(yōu)化設(shè)計。中藥霧化吸入制劑藥味復(fù)雜，多為多成分復(fù)雜體系，有效物質(zhì)不明確，作用靶點和作用機(jī)制不清楚，藥物霧化吸入到肺部以后其在肺部的藥動學(xué)研究，例如在局部的分布和駐留，以及吸入進(jìn)入全身血循環(huán)等，也是霧化吸入性制劑研發(fā)一個技術(shù)難點。然而霧化吸入性制劑研發(fā)中其藥動學(xué)研究是必要的，也是必須的，因為這是為霧化吸入性制劑劑型和給藥途徑選擇合理性提供科學(xué)的依據(jù)。此外，中藥霧化吸入制劑在制備中往往需要用到輔料，然而適合中藥霧化吸入液體制劑的藥用輔料尚屬空白，這也需要給予關(guān)注。

4 展望

中藥霧化吸入制劑具有較好的市場前景和臨床需求，目前臨床霧化用藥短缺而亟待開發(fā)。中藥霧化吸入制劑在臨床具有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)，盡管在研發(fā)中技術(shù)方面尚需要探索，但是這些問題通過研究是完全可以克服的。未來需要針對影響中藥吸入溶液制劑研發(fā)的以下關(guān)鍵問題進(jìn)行研究：1)針對中藥液體制劑的特點開發(fā)適合中藥液體制劑的霧化裝置；開展適宜中藥霧化吸入制劑藥用輔料研究；基于中藥多成分的復(fù)雜體系開展中藥液體制劑霧化特性指標(biāo)評價方法學(xué)研究。2)開展中藥霧化吸入給藥有效成分在肺部吸收代謝以及有效成分藥效作用機(jī)制研究。3)加強(qiáng)中藥霧化吸入制劑安全性研究，建立評價方法；針對中藥霧化吸入給藥在肺部藥物殘留導(dǎo)致的安全性風(fēng)險進(jìn)行專項研究。

中藥霧化制劑的研究機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存，就目前而言在進(jìn)行中藥霧化制劑創(chuàng)新藥的研究開發(fā)中，將中藥注射劑改為霧化吸入制劑是一個較好的選擇。中藥注射劑在制備工藝方面與霧化吸入制劑基本一致，均為無菌制劑；中藥注射劑的成分相對清楚而且雜質(zhì)少、大分子少，尤其是在臨床應(yīng)用多年，其有效性和安全性有保證，具有較好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)；將中藥注射劑改為霧化吸入溶液制劑不僅可以增加藥效而且可以極大地降低全身用量，降低安全性風(fēng)險，解決中藥注射劑應(yīng)用的瓶頸問題。