程馨儀，王駿

（1.蘇州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，江蘇蘇州510632；2.無錫第九人民醫(yī)院康復(fù)科，江蘇無錫214062）

頑固性殘端神經(jīng)痛（亦稱灼性神經(jīng)痛）是一種臨床綜合征[1]。手指由于外傷或一些疾病截指后，兩側(cè)神經(jīng)的近斷端會(huì)形成神經(jīng)瘤，但并不是所有的神經(jīng)瘤都會(huì)產(chǎn)生疼痛，文獻(xiàn)報(bào)道約10%患者引起頑固性殘端神經(jīng)痛[2]。手指頑固性神經(jīng)痛一旦發(fā)生，治療比較困難，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，給患者帶來極大的痛苦。為進(jìn)一步提高對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)并更好地進(jìn)行治療，現(xiàn)就手指殘端痛的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)、痛性神經(jīng)瘤的形成、致痛的機(jī)制、治療方法、預(yù)防和展望作一綜述。

1 手指頑固性殘端痛的臨床特點(diǎn)

⑴疼痛的性質(zhì)：疼痛劇烈常呈持續(xù)狀態(tài)，有時(shí)呈燒灼樣不能忍受的疼痛，部分患者伴有嚴(yán)重的牽涉痛，向前臂、上臂與肩部放射。疼痛部位有時(shí)腫脹、多汗，疼痛劇烈時(shí)局部皮膚出現(xiàn)顏色發(fā)紫等現(xiàn)象[3]。⑵疼痛誘發(fā)因素：觸碰和冷刺激是常見誘因，表現(xiàn)為極端恐懼觸摸，有時(shí)檢查者尚未接觸患處，患肢已回縮，更不能接受寒冷物質(zhì)刺激[4]。⑶疼痛的頑固性和難治性：臨床上常見經(jīng)過幾次手術(shù)仍不能解除疼痛的病例，事實(shí)上目前還沒有一種方法能有效并徹底解決手指頑固性殘端痛的問題。

2 神經(jīng)瘤產(chǎn)生的機(jī)理

2.1 周圍神經(jīng)頑強(qiáng)的再生能力

機(jī)體對(duì)損傷神經(jīng)的修復(fù)反應(yīng)。周圍神經(jīng)的神經(jīng)軸突離斷后，神經(jīng)遠(yuǎn)端和靶組織通過釋放各種神經(jīng)生長因子，刺激軸突生長枝芽以重建損傷神經(jīng)的原有功能[5]。Willard 和Skene[6]報(bào)道，靜止的周圍神經(jīng)成份中已包含了神經(jīng)再生所需要的大部分信息。一旦受到損傷，軸突無法向細(xì)胞體傳送信號(hào)而轉(zhuǎn)為逆行傳送，從分子學(xué)角度說明了周圍神經(jīng)再生性頑強(qiáng)。

2.2 機(jī)體對(duì)損傷神經(jīng)的試圖修復(fù)

Snyder 等[5]認(rèn)為，殘端痛性神經(jīng)瘤是被切斷的神經(jīng)斷端企圖重建神經(jīng)連續(xù)性失敗的結(jié)果。在神經(jīng)再生過程中，若中間又有瘢痕組織形成或遠(yuǎn)斷端缺如，就使近斷端的再生軸突缺乏正常通道的引導(dǎo)而不能到達(dá)原來部位，再生的神經(jīng)纖維就會(huì)無規(guī)律地向各個(gè)方向生長，甚至還會(huì)反折生長、軸索僵結(jié)、互相交叉，結(jié)締組織長入，加上纖維母細(xì)胞的侵入，便形成一個(gè)腫塊，即神經(jīng)瘤。Sunderland[5]報(bào)道，如果雪旺細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)膜的限制性屏障受到破壞，再生軸突就會(huì)逃逸，長入由成纖維細(xì)胞和雪旺細(xì)胞組成的不規(guī)則排列的團(tuán)塊內(nèi)，形成神經(jīng)瘤。

2.3 神經(jīng)瘤產(chǎn)生的過程

Foltan 等[7]將痛性神經(jīng)瘤發(fā)生分成5個(gè)階段：⑴神經(jīng)與相鄰組織損傷；⑵同時(shí)進(jìn)行神經(jīng)和傷口的修復(fù)，以及細(xì)胞增殖與分子間信號(hào)相互作用；⑶傷口與瘢痕壓迫；⑷神經(jīng)對(duì)壓迫的防御反應(yīng)；⑸神經(jīng)再生（增殖）與損傷（壓迫）之間的平衡發(fā)展。這種平衡可輕易被接觸、壓迫、震動(dòng)及溫度改變等打破，導(dǎo)致神經(jīng)瘤細(xì)胞外信號(hào)分子、細(xì)胞因子、離子的突然釋放，產(chǎn)生神經(jīng)瘤癥狀，反復(fù)刺激可使神經(jīng)瘤癥狀加重或瘤體增大。

3 神經(jīng)瘤的致痛理論

幾乎所有的神經(jīng)斷裂后都會(huì)形成神經(jīng)瘤，但僅有少量的神經(jīng)瘤產(chǎn)生疼痛。Cravioto 等[1，8-10]認(rèn)為創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤患者約有10%可發(fā)生不能忍受的疼痛。常見有痛性神經(jīng)瘤的自發(fā)性放電、纖維間串聯(lián)、機(jī)械敏感性和腎上腺素敏感等學(xué)說，本文不再贅述。近年有報(bào)道關(guān)于神經(jīng)損傷后周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)神經(jīng)元改變的學(xué)說。

3.1 周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)元的異常導(dǎo)致α-1 腎上腺素受體的上調(diào)

在正常情況下，交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素能抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。然而在周圍神經(jīng)組織損傷后，促炎細(xì)胞因子開始誘導(dǎo)α-1A 腎上腺受體亞型在免疫細(xì)胞中的表達(dá)，或許也在受傷組織的其他細(xì)胞中表達(dá)；另外，去甲腎上腺素也可以導(dǎo)致α-1 腎上腺受體上調(diào)來增加促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6 的產(chǎn)生。從角化細(xì)胞和其他細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)和神經(jīng)生長因子可以增強(qiáng)周圍神經(jīng)纖維中的α-1 腎上腺受體的表達(dá)。因此，痛覺傳入異常興奮，炎癥反應(yīng)過程建立。例如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、皮膚神經(jīng)瘤、截肢后殘端疼痛和復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征[11]。

3.2 神經(jīng)斷裂后腦部異常機(jī)制的形成

中樞“痛灶”的形成，Sabine 等[12]報(bào)道：臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明有害刺激可能使痛覺感知的相關(guān)中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)更為敏感。這些作用中典型的例子有截肢患者的幻肢痛，即患者能夠感受到幻肢和幻肢上的感覺，而這種感覺和肢體切除之前相似，甚至一樣。近年神經(jīng)影像學(xué)方法（功能磁共振成像，F(xiàn)MRI；腦電圖，MEG；正電子發(fā)射斷層掃描，PET）提供了對(duì)神經(jīng)性疼痛的異常腦部處理過程新的認(rèn)識(shí)方法。該文綜述了導(dǎo)致慢性神經(jīng)性疼痛綜合征不同的腦部機(jī)制。這些機(jī)制包括與感覺或運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域?qū)?yīng)的大腦皮質(zhì)定位地圖的重組（與幻肢痛和復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征高度相關(guān)），在初級(jí)疼痛的區(qū)域活動(dòng)增加，補(bǔ)充的新皮質(zhì)通常在疼痛刺激時(shí)的大腦區(qū)域活動(dòng)并不活躍，腦部異?；顒?dòng)通常涉及遞減性或抑制性疼痛網(wǎng)路。此外，PET 研究表明了興奮性與抑制性傳輸系統(tǒng)的變化。最后，高級(jí)的腦結(jié)構(gòu)成像的方法（分布形態(tài)測量學(xué)，VBM）顯示了神經(jīng)顯著的結(jié)構(gòu)性變化，這表明慢性疼痛綜合征可能與神經(jīng)退行性改變有關(guān)。

4 手指頑固性殘端痛的治療

4.1 藥物治療

⑴王濤等[3]應(yīng)用神經(jīng)干注射阿霉素聯(lián)合神經(jīng)瘤切除或神經(jīng)松解術(shù)，取得良好的療效。阿霉素原是一種廣譜抗腫瘤藥物，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素對(duì)周圍感覺神經(jīng)節(jié)具有高度的選擇性破壞作用，并且還具有逆行性軸漿運(yùn)輸作用。因此阿霉素神經(jīng)干注射可以起到相應(yīng)神經(jīng)節(jié)藥物切除的作用，從而減少疼痛信號(hào)向中樞傳遞，達(dá)到減輕疼痛的目的。

⑵局部麻醉藥和類固醇藥物的注射。Fischler等[13]選擇超聲引導(dǎo)神經(jīng)定位方法，對(duì)1例61 歲坐骨神經(jīng)瘤患者局部注射0.75%羅哌卡因（15 mL）、1∶200 000 腎上腺素和強(qiáng)甲龍（20 mg），注射4 次后疼痛明顯好轉(zhuǎn)。因此，超聲引導(dǎo)局部注射技術(shù)被認(rèn)為是痛性神經(jīng)瘤診斷和治療的方法[14]。

⑶低劑量氯胺酮。低劑量氯胺酮是一種抗痛覺過敏、抗痛覺超敏或耐受性保護(hù)藥物[15]。因此在對(duì)阿片類藥物耐藥的疼痛或病理性疼痛（伴有痛覺過敏或痛覺超敏的中樞敏化作用, 阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏、神經(jīng)性疼痛）的治療中有重要作用,而不是僅僅作為一個(gè)止痛劑使用。低劑量氯胺酮也可以用于預(yù)防性鎮(zhèn)痛。

4.2 手術(shù)治療

單純神經(jīng)瘤切除：單純神經(jīng)瘤切除后的再手術(shù)率可高達(dá)65% ，因此對(duì)單純神經(jīng)瘤切除是否有效存在爭議。多數(shù)醫(yī)生已不再采用此方法治療頑固性手指殘端痛。

保護(hù)性安置神經(jīng)殘端以免受機(jī)械性刺激：⑴神經(jīng)殘端埋于肌肉中。Munro 和Mallory 觀察到神經(jīng)瘤位于肌內(nèi)時(shí)不產(chǎn)生疼痛癥狀[16]。Evans 等[17]將正中神經(jīng)掌皮支切斷后埋入旋前方肌，治療腕管綜合征松解后掌皮支神經(jīng)瘤13例，結(jié)果優(yōu)良率達(dá)100%。Sood 等[18]切除手及腕部神經(jīng)瘤后將神經(jīng)末端埋入旋前方肌內(nèi)，均獲得手功能的改善并恢復(fù)了原工作。⑵神經(jīng)斷端埋入骨髓腔內(nèi)。1943年Boldrey 提出將神經(jīng)末端植于骨內(nèi)以避免它再受到觸碰和刺激。Mass，Goldstein 等[19，20]分別報(bào)道，切除或游離神經(jīng)瘤后將神經(jīng)斷端植于骨髓腔內(nèi)，術(shù)后成功率達(dá)90%以上。神經(jīng)斷端埋入骨髓腔內(nèi)，因神經(jīng)外膜與骨膜粘連而封閉，可阻止瘢痕長入，減低神經(jīng)瘤的形成。神經(jīng)斷端在骨髓腔內(nèi)與外界隔斷，起到防止興奮擴(kuò)散、絕緣作用，因而在骨髓腔內(nèi)有小神經(jīng)瘤也不產(chǎn)生疼痛。

神經(jīng)殘端封閉術(shù)：將神經(jīng)的殘端連同神經(jīng)瘤一起置放于硅膠帽內(nèi)，使神經(jīng)瘤形成的體積縮小，并減少與周圍組織的粘連，取得良好的效果[21]；Martini等[22]報(bào)道，游離大鼠神經(jīng)殘端外膜后用合成組織粘合劑封閉殘端，與其他方法相比，神經(jīng)瘤的形成受到很大的抑制；應(yīng)用CO2激光封閉殘端治療痛性神經(jīng)瘤取得較為滿意的療效；結(jié)扎神經(jīng)殘端可使神經(jīng)殘端產(chǎn)生壓力性壞死，在結(jié)扎部位被纖維組織代替。神經(jīng)束膜的完整性，能阻止軸索的過度生長，應(yīng)用神經(jīng)束結(jié)扎可治療疼痛性神經(jīng)瘤。

神經(jīng)疏導(dǎo)并重建神經(jīng)連續(xù)性的方法：⑴將神經(jīng)殘端與肌腱、靜脈、骨骼肌、神經(jīng)等組織縫合，疏導(dǎo)神經(jīng)沿著縫合的組織進(jìn)行再生，避免神經(jīng)瘤形成[23]。張君[24]將神經(jīng)與肌腱縫合，術(shù)后優(yōu)良率達(dá)91%。自體靜脈移植法：神經(jīng)瘤切除后將神經(jīng)近端套入靜脈段一端管內(nèi)，靜脈另一端埋入肌肉中[25]。楊占輝等[26]采用指神經(jīng)開窗端側(cè)縫接法。芮永軍等[27]采用神經(jīng)端側(cè)縫合法治療手指殘端痛。⑵建立新的神經(jīng)通道。文獻(xiàn)報(bào)道有兩種方法，鄭承澤等[28]采用中樞端對(duì)中樞端嵌入縫接法建立神經(jīng)通道。臧鴻聲[29]將自體神經(jīng)原位再植治療截肢（指）殘端神經(jīng)瘤。李寶林等[30]用靜脈移植法重建神經(jīng)通道。

重建靶器官法：重建靶器官的目的除了神經(jīng)疏導(dǎo)還可建立神經(jīng)的連續(xù)性，有效阻止了神經(jīng)瘤的再生。Tada 等[31]報(bào)道應(yīng)用非重要指的帶血管蒂島狀皮瓣移植治療重要指殘端痛性神經(jīng)瘤，隨訪2～4年沒有復(fù)發(fā)。Wu 和徐雷等[16、32]報(bào)道采用足趾移植治療手指頑固性殘端痛，既恢復(fù)了手指的長度又重建了神經(jīng)的連續(xù)性，有效抑制了神經(jīng)瘤的再生。

5 展望

綜上所述，盡管治療手指頑固性殘端痛的方法眾多，但事實(shí)上殘端痛性神經(jīng)瘤的防治是相當(dāng)棘手的問題。即使在神經(jīng)切斷后將神經(jīng)斷端處于無張力、無感染、血供良好的非瘢痕性神經(jīng)床和非受壓部位，或植入肌肉、骨髓腔內(nèi)或套入移植靜脈段中，但仍有痛性神經(jīng)瘤的發(fā)生。在近年的治療結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，對(duì)經(jīng)多次手術(shù)仍復(fù)發(fā)的棘手病例，很多方法雖然理論和療效是可行的，但還有相當(dāng)一部分患者術(shù)后效果不理想。對(duì)于腦中樞存在“痛灶”的患者，單純手術(shù)治療已很難取得很好的效果，因此，預(yù)防痛性神經(jīng)瘤的發(fā)生更為重要。蘇冠龍等[33]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為采用刀切+電凝法處理神經(jīng)殘端，可以有效抑制殘端痛性神經(jīng)瘤形成。肖輝等[34]在超聲引導(dǎo)下應(yīng)用射頻消融術(shù)治療神經(jīng)瘤性肢體殘端痛，已取得良好的療效。當(dāng)然，需要多學(xué)科的共同研究和探討，在藥理學(xué)方面[35]可進(jìn)一步研究以聯(lián)合攻克手指頑固性殘端痛這一難題。