楊 成,崔梅花

楊成,崔梅花,北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院消化科 北京市 100049

崔梅花,北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院消化科 北京市 100049

核心提要： 非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)致胃黏膜的損傷常見,而隨著診療技術(shù)的進(jìn)步,近年發(fā)現(xiàn)NSAIDs對小腸黏膜的損傷遠(yuǎn)比以往估計(jì)的嚴(yán)重,闡明對小腸黏膜的損傷機(jī)制對臨床防治其不良反應(yīng)具有重要的意義,本文對該方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

0 引言

非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)因有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕等作用廣泛應(yīng)用于臨床,其代表藥之一的阿司匹林更因具有抗血小板作用廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的防治.由此帶來的副作用影響到患者健康,其中最明顯的不良反應(yīng)發(fā)生在胃腸道,如胃黏膜的糜爛、潰瘍、出血甚至穿孔[1],嚴(yán)重者可致死亡[2],故全面系統(tǒng)的認(rèn)識NSAIDs對胃腸系統(tǒng)的致病機(jī)制有非常重要的意義.最初多數(shù)研究者將NSAIDs的副作用歸因于其對環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)的抑制作用,導(dǎo)致前列腺素的缺乏,大量的研究揭示了前列腺素在胃黏膜防御系統(tǒng)中的重大意義[3].由于膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡的發(fā)展和臨床應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)NSAIDs對小腸黏膜的損傷作用遠(yuǎn)比以往估計(jì)的嚴(yán)重[4-6],研究者們開始將目光轉(zhuǎn)向NSAIDs對小腸黏膜的損傷作用.本文將對NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷的作用機(jī)制及其臨床防治的研究進(jìn)展作一綜述.

1 NSAIDs致小腸黏膜損傷的作用機(jī)制

NSAIDs致胃黏膜損傷機(jī)制主要是由于胃酸和NSAIDs等致病因素和胃黏膜保護(hù)機(jī)制失衡而致,其中前列腺素在胃黏膜保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[7].目前對于NSAIDs致小腸黏膜損傷作用機(jī)制的認(rèn)識不如對胃黏膜損傷機(jī)制詳盡,普遍認(rèn)為是一個多因素、多步驟的過程,提出了“三級打擊”學(xué)說[8].首先,NSAIDs被腸上皮黏膜細(xì)胞吸收,抑制了線粒體氧化磷酸化;其次,氧化磷酸化的抑制作用導(dǎo)致上皮間的緊密連接功能障礙致腸黏膜上皮通透性增加;最后,由于腸上皮黏膜屏障受損,腸上皮細(xì)胞暴露于腸腔內(nèi)容物,腸道細(xì)菌也可通過腸上皮,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的趨化及中性粒細(xì)胞的激活,使黏膜產(chǎn)生非特異性的炎癥和潰瘍發(fā)生.

1.1 線粒體氧化磷酸化的解耦聯(lián) 在小腸黏膜損傷的致病過程中,NSAIDs導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體氧化磷酸化的抑制作用可能是重要的機(jī)制之一[9].有研究對大鼠小腸黏膜的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察,在應(yīng)用吲哚美辛1 h后,大鼠的小腸黏膜細(xì)胞腫脹,空泡形成,腸上皮細(xì)胞線粒體膨脹和破壞,證實(shí)了這是由于線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)的存在而導(dǎo)致[10].然而,NSAIDs如何抑制或者解偶聯(lián)線粒體氧化磷酸化的確切生物化學(xué)機(jī)制并不明確.體外研究表明,NSAIDs解偶聯(lián)作用在一定程度上是由于凋亡蛋白的上調(diào)和抗凋亡蛋白Bcl-2家族的下調(diào)導(dǎo)致的,由此誘導(dǎo)凋亡蛋白Bax易位至線粒體,進(jìn)一步誘導(dǎo)和打開線粒體滲透性轉(zhuǎn)變孔道(mitochondrial permeability transition pore,MPTP).MPTP是一種蛋白孔道,是由線粒體膜在某些病理?xiàng)l件或者藥理?xiàng)l件下誘導(dǎo)產(chǎn)生的,該孔道的改變導(dǎo)致線粒體的跨膜電位降低,從而導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化的抑制.MPTP的開放也會導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放進(jìn)入胞漿,啟動細(xì)胞凋亡[11].線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)的直接結(jié)果將使ATP產(chǎn)生減少,線粒體中的鈣離子漏入胞漿中,ATP的缺乏、ADP和AMP的積聚促進(jìn)了腸上皮細(xì)胞的糖酵解反應(yīng),使乳酸產(chǎn)生增多.胞漿鈣離子的增加活化了對鈣離子敏感的蛋白酶、核酸內(nèi)切酶、磷脂酶等,從而增強(qiáng)了細(xì)胞脂質(zhì)過氧化[12,13].

1.2 腸道上皮黏膜通透性增加 線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)增加腸道上皮黏膜通透性的具體作用機(jī)制尚未完全闡明,目前認(rèn)為線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP缺乏,線粒體中的鈣離子外漏,造成胞漿中的鈣離子增加,從而增加活性氧的生成.而活性氧會干擾鈉離子和鉀離子的比例,導(dǎo)致細(xì)胞電位失平衡,最終使細(xì)胞緊密連接蛋白減少,致腸道上皮黏膜的通透性增加.閉鎖小帶蛋白1(zonula occludens protein 1,ZO-1)和Occludin是最重要的緊密連接蛋白,它們的完整性是構(gòu)成緊密連接的前提,對腸黏膜屏障的完整性起關(guān)鍵作用.當(dāng)NSAIDs持續(xù)與腸黏膜接觸,使緊密連接蛋白表達(dá)減少,可導(dǎo)致黏膜通透性增加及黏膜屏障的障礙,從而導(dǎo)致小腸黏膜上皮的損傷[14,15].另外,研究顯示NSAIDs導(dǎo)致小腸黏膜損傷中,細(xì)胞凋亡也參與了腸道黏膜通透性的改變[16].

1.3 腸道菌群與炎癥產(chǎn)生 一旦腸黏膜屏障受損,腸腔內(nèi)的侵襲因素將進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥的發(fā)生.腸腔內(nèi)的環(huán)境與胃腔內(nèi)的環(huán)境差異很大,胃黏膜的侵襲因素主要是胃酸和胃蛋白酶,而小腸黏膜的侵襲因素主要為膽汁酸、蛋白水解酶、胰液的分泌和腸道內(nèi)的細(xì)菌等.因此,腸腔內(nèi)有別于胃腔內(nèi)的侵襲性因素在一定程度上可以解釋腸黏膜損傷與胃黏膜損傷機(jī)制上的不同.在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中,結(jié)扎膽道使NSAIDs導(dǎo)致小腸黏膜損傷的程度明顯降低,證實(shí)了NSAIDs導(dǎo)致小腸黏膜損傷中膽汁酸的重要作用,雖然具體的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚,但研究者認(rèn)為膽汁酸可能使小腸內(nèi)的腸球菌數(shù)量增加[17].NSAIDs與膽汁酸可形成共軛連接,在細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的活性形式.腸道中的細(xì)菌也是NSAIDs致小腸黏膜損傷中的重要因素[18],研究表明對無菌小鼠給予NSAIDs或?qū)Ψ肗SAIDs的小鼠給予抗生素都明顯減輕腸黏膜的損傷.在黏膜損傷過程中,中性粒細(xì)胞的集聚發(fā)揮了重要作用,而微生物的侵襲和黏膜的受損是最重要的趨化因子,中性粒細(xì)胞的激活會產(chǎn)生大量活性氧自由基,對小腸黏膜有明顯破壞作用.

1.4 前列腺素在NSAIDs致小腸黏膜損傷中的作用 前列腺素缺乏在NSAIDs誘導(dǎo)小腸黏膜損傷中的作用并不明確,也存在一定爭議.部分研究認(rèn)為前列腺素在動物模型上能為NSAIDs誘導(dǎo)小腸黏膜損傷提供保護(hù)作用,前列腺素缺乏為NSAIDs誘導(dǎo)小腸黏膜損傷的主要因素[19].然而,也有研究認(rèn)為前列腺素在小腸黏膜損傷中是非重要因素.Somasundaram等[20]應(yīng)用動物模型研究,證實(shí)了經(jīng)胃腸外應(yīng)用阿司匹林能減少前列腺素的產(chǎn)生,但并未影響腸上皮線粒體和細(xì)胞通透性,也未產(chǎn)生炎癥作用.應(yīng)用解偶聯(lián)劑二硝基苯酚,會增加腸黏膜通透性,造成炎癥反應(yīng),但并不影響前列腺素的水平.因此,研究者認(rèn)為內(nèi)源性前列腺素的減少在短期內(nèi)并不足以影響小腸黏膜通透性.

2 NSAIDs致小腸黏膜損傷的防治策略

目前可用于防治小腸損傷的藥物有限,其中很大部分原因是由于對阿司匹林導(dǎo)致小腸黏膜損傷的作用機(jī)制認(rèn)識不足.目前臨床上用于防治NSAIDs致小腸黏膜損傷的藥物主要有新型NSAIDs類藥、黏膜保護(hù)劑、抗生素和益生菌類藥物[21]、可溶性食物纖維素[22,23]等.

2.1 安全性更高的新型NSAIDs類藥 以往認(rèn)為傳統(tǒng)的NSAIDs對胃腸道的副作用主要是對COX-1的抑制作用,使得研究人員致力于研究安全性能更高的選擇性COX-2抑制劑,期望由此減輕對胃腸道的損傷作用.但在之后的臨床研究中,發(fā)現(xiàn)它出現(xiàn)了嚴(yán)重的心血管毒性作用,且發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑與應(yīng)用傳統(tǒng)NSAIDs患者的胃腸道損傷并無太大差別,無論應(yīng)用傳統(tǒng)NSAIDs類藥還是應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑,其藥物安全性都有不理想的方面.因此,迫切需要研發(fā)新型且安全性更高的NSAIDs類藥.目前基于NSAIDs最新研究主要包括NO-NSAIDs和H2S-NSAIDs、抗膽堿能NSAIDs、COX與LOX雙重抑制劑、傾向型 COX-2抑制劑、氨基酸NSAIDs和糖類NSAIDs、磷脂酰膽堿NSAIDs、抗氧化型NSAIDs[21].這些新型藥物的研制基于對小腸黏膜損傷機(jī)制的研究,其安全性能和療效均會得到很大提升,具有較好的應(yīng)用前景.

2.2 黏膜保護(hù)劑 近年研究發(fā)現(xiàn)多種胃黏膜保護(hù)劑對小腸黏膜損傷也有保護(hù)作用.瑞巴派特為新型抗?jié)兯?主要是通過增加胃黏膜血流量、前列腺素E2合成和胃黏液分泌、清除氧自由基等環(huán)節(jié),促進(jìn)消化性潰瘍的愈合及炎癥的改善.近年的研究發(fā)現(xiàn)瑞巴派特對小腸黏膜損傷也有很好的保護(hù)作用.一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的臨床研究[24]表明,大劑量瑞巴派特治療阿司匹林所致中重度小腸黏膜損傷取得很好的療效,且病人有很好的耐受性.在動物實(shí)驗(yàn)研究[25,26]中發(fā)現(xiàn),瑞巴派特能上調(diào)腸道中α-defensin的表達(dá),增加乳酸菌的比例,減少擬桿菌屬和梭桿菌屬的比例,從而減輕吲哚美辛所致的小腸黏膜損傷.瑞巴派特還能通過增加β-Catenin的表達(dá),促進(jìn)腸黏膜再生,加速阿司匹林所致小腸黏膜損傷的修復(fù)[27].該藥還具有保護(hù)腸上皮細(xì)胞線粒體的作用,從而減輕由雙氯芬酸引起的小腸黏膜通透性的增加[28].國內(nèi)學(xué)者陳琳等[29]制備吲哚美辛所致大鼠小腸黏膜損傷疾病模型,應(yīng)用云母顆粒等藥物對大鼠進(jìn)行保護(hù),研究結(jié)果提示云母可以治療NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷,其機(jī)制與抑制小腸黏膜通透性的增加從而增強(qiáng)腸黏膜屏障作用、拮抗小腸黏膜細(xì)菌移位有關(guān).同時,黏膜保護(hù)劑米索前列醇和蒙脫石也可以通過上述機(jī)制在一定程度上起到保護(hù)作用.谷氨酰胺不僅是快速生長和分化腸黏膜上皮細(xì)胞的重要氧化燃料和能量合成底物,也是維護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性、黏膜屏障功能、腸道免疫功能和微生態(tài)環(huán)境的重要調(diào)節(jié)因子.大量研究表明,谷氨酰胺營養(yǎng)支持在腸道黏膜屏障功能、改善腸道內(nèi)微環(huán)境和預(yù)防腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素移位中起著非常重要的作用[30].

2.3 抗生素和益生菌類藥物 腸道菌群在NSAIDs腸病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,大量的研究證明應(yīng)用NSAIDs后腸道菌群發(fā)生了改變,而應(yīng)用抗生素治療能取得一定療效.Scarpignato等[31]給予志愿者口服NSAIDs,發(fā)現(xiàn)同時口服作用于腸道的廣譜抗生素利福昔明組小腸黏膜損傷少僅為20%,且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷,而沒有口服利福昔明的空白對照組中43%的人發(fā)生了黏膜損傷.Fornai等[21]同樣證明應(yīng)用利福昔明可以平衡由吲哚美辛導(dǎo)致的變形桿菌和厚壁菌數(shù)量的改變,從而穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境,減輕腸道損傷.其他抗生素如青霉素G、紅霉素和甲硝唑等也能減輕炎癥的程度[32,33].應(yīng)用益生菌尤其是雙歧桿菌、乳酸桿菌也有一定的治療前景[34].

2.4 抑酸藥物 臨床常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)治療NSAIDs相關(guān)胃黏膜損傷取得較理想的療效,但對于抑酸藥物能否減少NSAIDs相關(guān)腸病的發(fā)生還存在爭議.(1)有研究顯示應(yīng)用PPI對NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷有一定的治療效果.日本學(xué)者Yoda等[35]應(yīng)用蘭索拉唑治療吲哚美辛所致大鼠小腸黏膜潰瘍,發(fā)現(xiàn)通過減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)mRNA的表達(dá)及炎性指標(biāo)髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的生成,而減輕黏膜損傷程度,然而奧美拉唑沒有相同的治療效果.國內(nèi)學(xué)者陳漢卿等[36]也進(jìn)行了相似的研究,應(yīng)用四種PPI(奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑)治療NSAIDs腸黏膜損傷,結(jié)果顯示除奧美拉唑外,其余三種PPI能使NSAIDs腸黏膜損傷緩解,其機(jī)制可能與上調(diào)血紅素氧合酶1的表達(dá)有關(guān).(2)有研究顯示奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑與NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用并沒有起到保護(hù)作用,反而導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變使腸道黏膜潰瘍和出血加重[37],此觀點(diǎn)近年隨著PPI在臨床過度使用而得到更多重視,多項(xiàng)研究結(jié)果均支持長期應(yīng)用PPI是導(dǎo)致NSAIDs腸病加重的因素.對于PPI對NSAIDs小腸黏膜損傷方面相對立的研究結(jié)果,還需要進(jìn)一步的臨床研究去明確.

3 結(jié)論

鑒于目前PPI在胃黏膜損傷的防治地位,以及其對小腸黏膜損傷防治作用的不確定性,臨床上對于應(yīng)用NSAIDs類藥的患者可以考慮以下兩種治療策略：(1)對于有上消化道疾病的高?；颊?如伴有反流性食管炎、消化性潰瘍、胃出血等病史,可同時應(yīng)用PPI加黏膜保護(hù)劑,可同時保護(hù)胃黏膜和腸黏膜.(2)非上消化道高風(fēng)險患者可只應(yīng)用黏膜保護(hù)劑來對整個消化道進(jìn)行保護(hù).具體治療方案還需結(jié)合不同病人的差異性,根據(jù)患者對NSAIDs藥和保護(hù)性藥的反應(yīng)適時調(diào)整,做到個體化治療.為了更好防治NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷,相關(guān)的基礎(chǔ)機(jī)制研究和大樣本臨床研究還需要進(jìn)一步完善.