張國(guó)正，梁巖，藺亞暉，周洲，朱俊，楊艷敏

2015年發(fā)布的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）管理指南對(duì)高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）的使用給出了規(guī)范流程[1]，但是這一診斷流程（特別是診斷界值）缺乏中國(guó)人群數(shù)據(jù)的支持，是否在中國(guó)人群同樣適用仍值得商榷。因此，在我國(guó)推進(jìn)規(guī)范化醫(yī)療的進(jìn)程中，對(duì)于探索適合中國(guó)人群的hs-cTn臨床運(yùn)用流程進(jìn)行相關(guān)研究的必要性和迫切性不言而喻。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)入選2017-01至2018-02期間中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院急診科就診的懷疑NSTEACS的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有胸悶、胸痛癥狀，需明確是否為冠心病或ACS患者；（2）18歲及以上中國(guó)人群；（3）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診時(shí)考慮為ST段抬高型心肌梗死患者；（2）由外院轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)我院、已行肌鈣蛋白等檢測(cè)且診斷明確的患者；（3）明確為急性心肌炎的患者；（4）4周內(nèi)做過(guò)重大手術(shù)或有創(chuàng)傷的患者；（5）妊娠或腫瘤患者；（6）曾入選本研究患者。淘汰及撤出標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)信息缺失或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象；（2）臨床及病史關(guān)鍵信息缺失的研究對(duì)象；（3）研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮有必要終止試驗(yàn)的研究對(duì)象。

資料收集和處理：對(duì)接診醫(yī)生判斷符合入選條件者采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、既往史、入院情況、臨床相關(guān)檢查和治療以及轉(zhuǎn)歸情況、研究相關(guān)檢測(cè)和判定結(jié)果等數(shù)據(jù)。（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)：性別、年齡、身高、體重；（2）既往病史和危險(xiǎn)因素：吸煙、飲酒、冠心病、心肌梗死、慢性心力衰竭、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、慢性腎功能不全、周?chē)鷦?dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)史、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)史等；（3）入院基本情況：就診時(shí)血壓和心率、就診心電圖、就診GRACE評(píng)分、就診時(shí)是否存在癥狀、距本次就診最嚴(yán)重的胸痛發(fā)作時(shí)間；（4）研究相關(guān)檢測(cè)和結(jié)果判定：分別在就診時(shí)及3 h采集血漿樣本，進(jìn)行ARCHITECT（雅培）高敏心肌肌鈣蛋I（hs-cTnI）檢測(cè)（檢驗(yàn)判定），檢驗(yàn)判定按照2015年ESC NSTE-ACS指南中hs-cTnI的3 h診斷流程（圖1），參照總體標(biāo)準(zhǔn)及性別特異標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行急性心肌梗死的判定（根據(jù)基線(xiàn)值、3 h值和0～3 h變化值以及患者癥狀、GRACE評(píng)分等信息，遵照流程客觀進(jìn)行判定）；由未參與課題設(shè)計(jì)且不知道ARCHITECT hs-cTnI檢測(cè)結(jié)果的心臟科專(zhuān)家按照急診常規(guī)診療流程，結(jié)合臨床資料判定作為最終診斷（臨床判定）。（5）入選病例后，完成病例報(bào)告表（CRF），并匯總整理后錄入統(tǒng)計(jì)。

質(zhì)量控制：研究判定結(jié)果質(zhì)控方法是按20%比例復(fù)審（即每10例判定表格中隨機(jī)抽查兩例）。若錯(cuò)誤比例＜5%，則與研究判定專(zhuān)家溝通并進(jìn)行更正；若錯(cuò)誤比例≥5%，則需要對(duì)全部研究判定結(jié)果進(jìn)行質(zhì)控。對(duì)比臨床判定和檢驗(yàn)判定結(jié)果，若有不一致，則由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人審核，并分別和臨床判定、檢驗(yàn)判定醫(yī)生核實(shí)結(jié)果的準(zhǔn)確性。CRF質(zhì)控方法是雙人錄入法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

圖1 檢驗(yàn)判定3 h流程圖

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素ANOVA（方差分析），非正態(tài)連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)間距來(lái)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；分類(lèi)變量用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選患者的基線(xiàn)資料（表1）：本研究共入選440例患者，42例患者由于關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失而排除，最終納入分析的患者共398例。入選患者中位年齡61（54，67）歲，其中男性256例，女性142例；平均癥狀發(fā)作至就診時(shí)間為15.75 h， 54.8%的患者就診時(shí)仍有癥狀。入選患者既往史中，高血壓237例（59.5%），糖尿病122例（30.7%），高脂血癥223例（56.0%），冠心病173例（43.5%），心肌梗死62例（15.6%）。心肌梗死患者與不穩(wěn)定性心絞痛患者中既往有心肌梗死病史者的比例相似（20.9% vs 17.4%），但均高于非ACS患者（8.6%，P均＜0.05）。心肌梗死患者的就診GRACE評(píng)分[117 （101,139） 分]明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛患者[95（78,117）分]和非ACS患者[90（51,106）分]，P均＜0.05，而不穩(wěn)定性心絞痛患者和非ACS患者的就診GRACE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

入選患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿hs-cTnI水平檢測(cè)結(jié)果（表 2）：在 0、3、6～30 h的 hs-cTnI水平以及0～3 h的hs-cTnI水平變化值上，心肌梗死患者均高于不穩(wěn)定性心絞痛患者和非ACS患者（P均＜0.05）。

入選患者的臨床判定、檢驗(yàn)判定3 h流程總體和性別特異結(jié)果（表3）：臨床判定結(jié)果中心肌梗死患者115例（28.9%），其中男性占72.2%（83例）。檢驗(yàn)判定3 h流程總體結(jié)果中心肌梗死患者112例（28.1%），性別特異結(jié)果中心肌梗死患者110例（27.6%）。

檢驗(yàn)判定3 h流程總體和性別特異結(jié)果與臨床判定結(jié)果的對(duì)比分析（表4、圖2）：以臨床判定結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)判定3 h流程總體判定結(jié)果和性別特異結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)的符合率分別高達(dá)95.7%和95.2%。檢驗(yàn)判定3 h流程總體和性別特異結(jié)果的敏感度分別為91.3%和89.6%，特異度均為97.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為93.8%和93.6%，陰性預(yù)測(cè)值分別為96.5%和95.8%，受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.941和0.935。

表1 398例入選患者的基線(xiàn)資料［例(%)］

表2 入選患者各時(shí)間點(diǎn)的高敏心肌肌鈣蛋白I水平檢測(cè)結(jié)果[M(Q1,Q3)]

表3 入選患者的臨床判定和檢驗(yàn)判定3 h流程總體和性別特異結(jié)果［例(%)］

表4 臨床判定結(jié)果和檢驗(yàn)判定3 h流程總體及性別特異結(jié)果的對(duì)比分析

中國(guó)胸痛患者中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的hs-cTnI 3 h流程總體及性別特異最佳診斷界值（表5）：在中國(guó)胸痛患者中診斷NSTEMI的hs-cTnI 3 h流程總體最佳診斷界值為0.0335 ng/ml（未加權(quán)值），性別加權(quán)后為0.0255 ng/ml，AUC 為 0.965（95%CI：0.944～0.986）；男性最佳診斷界值為0.0335 ng/ml，AUC為0.970（95%CI：0.950～0.990）；女 性 最 佳 診 斷界值為 0.0110 ng/ml，AUC 為 0.949（95%CI：0.892～1.000）。

表5 中國(guó)胸痛患者中NSTEMI的hs-cTnI 3 h流程總體及性別特異最佳診斷界值

圖2 檢驗(yàn)判定3 h流程結(jié)果的受試者工作特征曲線(xiàn)

3 討論

按照2015 ESC NSTE-ACS指南中hs-cTnI的3 h診斷流程，本研究中檢驗(yàn)判定3 h流程總體及性別特異結(jié)果與臨床判定結(jié)果的一致率均很高，分別為95.7%和95.2%。如此高的符合率顯示了3 h流程在診斷心肌梗死中的價(jià)值。而hs-cTnI 3 h流程總體和性別特異判定結(jié)果的一致性很好，說(shuō)明考慮性別因素后，該流程仍有很高的診斷能力，顯示了其可行性。較高的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和AUC值均反映出hs-cTnI 3 h診斷流程有極高的診斷能力，可見(jiàn)比較適用于中國(guó)人群。

本研究分析的398例患者中臨床判定結(jié)果、檢驗(yàn)判定3 h流程總體結(jié)果和性別特異結(jié)果中急性心肌梗死比例依次為28.9%、28.1%、27.6%，符合阜外醫(yī)院真實(shí)情況，可考慮進(jìn)一步外推至同等級(jí)別專(zhuān)科醫(yī)院。但外推到同等級(jí)綜合性醫(yī)院或者下級(jí)醫(yī)院時(shí)，應(yīng)注意性別和病種構(gòu)成比的標(biāo)準(zhǔn)化，避免帶入混雜因素。臨床判定結(jié)果心肌梗死患者中男性占72.2%，比例較高，說(shuō)明男性心肌梗死患病率高于女性[2]，但也可能與納入患者年齡偏低、女性尚未絕經(jīng)而具有雌激素的血管保護(hù)作用以及多種因素綜合作用使心肌梗死發(fā)病率下降有關(guān)[3-4]。

我們還探索了中國(guó)急性胸痛患者中NSTEMI的hs-cTnI 3 h流程總體和性別特異的最佳診斷界值，得出總體、男性和女性中hs-cTnI最佳診斷界值依次為0.0335（未加權(quán)值，性別加權(quán)后為 0.0255 ng/ml）、0.0335、0.011 ng/ml。這三個(gè)最佳診斷界值與ARCHITECT說(shuō)明書(shū)（0.0262、0.0342、0.0156 ng/ml）基本一致，僅女性中hs-cTnI診斷界值略低，可能與女性樣本量小及女性心肌梗死患者比例低有關(guān)。值得注意的是，總體診斷界值需要性別加權(quán)。這是由于納入人數(shù)中男性比例明顯高于女性，而男性診斷界值高于總體診斷界值，故總體最佳診斷界值被拉高。上述三個(gè)維度hs-cTnI最佳診斷界值的AUC值和Youden指數(shù)均很高，說(shuō)明這些界值對(duì)于診斷心肌梗死的精確度很高，比較可靠。

本研究存在一定的局限性。首先，單一醫(yī)院數(shù)據(jù)有限，本研究尚不能充分反映出中國(guó)急性胸痛患者中NSTEMI的hs-cTnI 3 h診斷流程應(yīng)用的整體現(xiàn)狀。其次，女性患者納入人數(shù)不足，可能使女性人群結(jié)果存在偏倚。第三，影響hs-cTn的因素眾多，未全面考慮并校正。

冠心病尤其急性冠狀動(dòng)脈綜合征是導(dǎo)致心血管并發(fā)癥和心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因，在中國(guó)人群心血管病死因中排名第二[5]。據(jù)估計(jì)，心血管病發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)會(huì)持續(xù)上升[6]，而中國(guó)近10年來(lái)冠心病及急性心肌梗死死亡率亦呈快速上升趨勢(shì)[7]。隨著臨床應(yīng)用的需求和檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，肌鈣蛋白迎來(lái)了高敏感方法檢測(cè)的時(shí)代。2015年ESC NSTE-ACS管理指南也推薦hs-cTn作為診斷心肌梗死的重要生物標(biāo)志物，并對(duì)其使用給出了規(guī)范流程[1]，但是缺乏中國(guó)人群數(shù)據(jù)的支持。本研究在一定程度上彌補(bǔ)了這一缺陷。本研究結(jié)果基本達(dá)到了預(yù)期目的，但需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。