沈 嵐，王 志，張 彤，林 曉

(1上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，上海 201203)

為了適應(yīng)中醫(yī)藥科技和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，藥品監(jiān)督管理的相關(guān)法規(guī)相繼進(jìn)行修訂，從理念、思路以及程序設(shè)計(jì)等都進(jìn)行了較大的調(diào)整和改革。中藥分析學(xué)如何在“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新”政策導(dǎo)向下，在藥材源頭控制、制備工藝的全過(guò)程質(zhì)量控制和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終端控制所共同構(gòu)成的中藥質(zhì)量控制體系中發(fā)揮作用，顯得尤為重要。

遵循“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”教學(xué)思路，在“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定”這一章進(jìn)行教學(xué)內(nèi)容完善與實(shí)踐，將適應(yīng)新要求下中藥質(zhì)量研究中的關(guān)鍵問(wèn)題切入教學(xué)中，充分體現(xiàn)中藥多成分復(fù)雜體系的特點(diǎn)，引導(dǎo)學(xué)生在藥品監(jiān)管政策指導(dǎo)下學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，真正理解中藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

一、“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定”的教學(xué)思路

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥質(zhì)量控制的核心文件，同時(shí)也是中藥分析學(xué)教學(xué)最為核心的內(nèi)容。教學(xué)理念應(yīng)對(duì)現(xiàn)行的以“化學(xué)成分論”為主的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定思路進(jìn)行調(diào)整，轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙耘R床價(jià)值為導(dǎo)向”，從中藥有效性—物質(zhì)基礎(chǔ)—質(zhì)控成分的關(guān)聯(lián)性、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容與質(zhì)量控制的相關(guān)性、各檢測(cè)項(xiàng)目的關(guān)聯(lián)性等角度，進(jìn)行專(zhuān)業(yè)知識(shí)教授，引導(dǎo)學(xué)生理解應(yīng)從中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制體系的整體上考慮多種因素對(duì)中藥質(zhì)量的影響，使之更能體現(xiàn)中藥的特點(diǎn)和符合中藥的實(shí)際生產(chǎn)情況，其實(shí)質(zhì)為藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)應(yīng)更重視臨床價(jià)值的評(píng)判。

二、“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定”章節(jié)教學(xué)內(nèi)容的完善與實(shí)踐

(一)關(guān)于“藥材及飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定”的教學(xué)內(nèi)容。

以往的教學(xué)中主要針對(duì)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行闡述，較為忽略源頭控制方面教學(xué)內(nèi)容。在《中國(guó)藥典》2015 年版一部收錄的中藥材中，多基原情況較普遍，約占三分之一，且僅控制中藥中一種或幾種有效成分的量，難以真正反映該中藥的質(zhì)量與療效的關(guān)系，不能作為甄別藥材質(zhì)量?jī)?yōu)劣的指標(biāo)。因此，在“中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”這節(jié)教學(xué)中通過(guò)植入當(dāng)前藥材質(zhì)量控制中的關(guān)鍵問(wèn)題，幫助學(xué)生正視現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，更好地理解掌握相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)。

首先拋出問(wèn)題“你所了解的中藥材來(lái)源于不同基原的情況有哪些？”，根據(jù)學(xué)生反饋情況，給出“中藥材不同地區(qū)同名異物或同物異名情況很普遍，同一藥材有多種基原情況很普遍，難以分辨的多基原藥材及易摻假、混淆品應(yīng)有適宜的鑒別措施”這一歸納。隨后舉例，“藿膽片”中的“藿香”為唇形科植物廣藿香Pogostemon cablin (Blanco) Benth.的葉，而“藿香正氣丸”中的“藿香”為其干燥地上部分；名為“藿香”的藥材為唇形科藿香Agastacherugosus (Fisch. Et Mey.)O. Ktze.的干燥地上部分，藿香與廣藿香非同一物種；中藥黃連是多基原、多產(chǎn)地中藥，目前其質(zhì)控指標(biāo)成分為主要有效成分小檗堿，已證實(shí)具有廣泛藥理活性的黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿等在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)下缺乏控制；且黃連藥材中小檗堿含量差異達(dá)5倍以上，但按藥典標(biāo)準(zhǔn)的臨床用量均為2-5 g，目前標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床缺乏指導(dǎo)意義[1]；我國(guó)學(xué)者首創(chuàng)中草藥DNA條形碼鑒定技術(shù)體系為中藥材建立了“基因身份證”，揭示了中國(guó)七大藥市中藥材存在4.2%的偽品[2]。通過(guò)若干代表性實(shí)例剖析，幫助學(xué)生進(jìn)一步認(rèn)識(shí)中藥材基原對(duì)中藥質(zhì)量的重要性，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須與中藥的整體性、多靶點(diǎn)、多途徑作用理論及臨床相符。

(二)關(guān)于“中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的制定”的教學(xué)內(nèi)容。

對(duì)中間體建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可以衡量生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，是保證終產(chǎn)品穩(wěn)定非常有效的措施。以往教學(xué)中這部分內(nèi)容的介紹欠完整。按照目前藥品監(jiān)管要求，對(duì)中間體規(guī)定多指標(biāo)的含量范圍、浸膏和干膏的得率范圍等，且應(yīng)用指紋圖譜或特征圖譜對(duì)中間體進(jìn)行質(zhì)控。因此，結(jié)合科研工作，將“中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定”設(shè)計(jì)為課后小班討論，形成課堂內(nèi)外的聯(lián)動(dòng)及拓展。

請(qǐng)學(xué)生模擬擔(dān)任新藥研發(fā)人員，在治療帕金森的中藥復(fù)方制劑鉤芪止顫顆粒創(chuàng)新藥研發(fā)的情境中，結(jié)合思考提示，對(duì)水提工藝獲得的中間體干浸膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)行方案設(shè)計(jì)。思考提示包括：(1)中間體質(zhì)控指標(biāo)的選定如何與帕金森的臨床相結(jié)合？(2)君藥鉤藤其所含成分既是活性成分又是熱敏性成分，煎煮一般須“后下”，提取工藝應(yīng)如何控制以保證臨床有效性？

(三)關(guān)于“中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定”的教學(xué)內(nèi)容。

1.安全性評(píng)價(jià)。中藥在種植加工和運(yùn)輸貯存等過(guò)程中可能受到外源性有害物質(zhì)的污染，如農(nóng)藥與化肥的經(jīng)驗(yàn)性使用，加工過(guò)程中的過(guò)量硫熏、超劑量輻照，不科學(xué)的藥材貯藏條件及貯藏期等，均可導(dǎo)致污染物嚴(yán)重超標(biāo)，其遷移至制劑中，會(huì)帶來(lái)不可估量的安全問(wèn)題[3]。因此，“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的安全性評(píng)價(jià)教學(xué)內(nèi)容應(yīng)予以加強(qiáng)。采用平時(shí)作業(yè)的方式，請(qǐng)學(xué)生歸納整理2015年版《中國(guó)藥典》中與安全性相關(guān)的指導(dǎo)原則及檢測(cè)(檢查)方法，并結(jié)合藥典收載的具體品種下的檢查項(xiàng)分析，評(píng)述與中藥安全性相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義。

2.有效性評(píng)價(jià)。從檢測(cè)方法與生物活性直接相關(guān)性角度，強(qiáng)化說(shuō)明中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有效性不斷改進(jìn)。例舉六味地黃丸在2000年前的《中國(guó)藥典》中山茱萸含量測(cè)定的指標(biāo)成分是熊果酸，其既非有效成分又非專(zhuān)屬性成分，對(duì)熊果酸含量高且價(jià)廉的山楂冒充投料的情況無(wú)法判斷；2005年版新增了山茱萸有效成分和專(zhuān)屬性成分馬錢(qián)苷的含量測(cè)定，取代熊果酸；2015年版又新增另一有效成分和專(zhuān)屬性成分莫諾苷的含量測(cè)定，并對(duì)酒萸肉和六味地黃丸系列、濟(jì)生腎氣丸、杞菊地黃丸系列等相關(guān)中成藥統(tǒng)一修訂[4]。

此外，以往教學(xué)中強(qiáng)調(diào)終端控制，比較少關(guān)注到由制備工藝引起的質(zhì)量問(wèn)題及監(jiān)控方法。因此，將此部分設(shè)計(jì)為課堂內(nèi)討論，議題包括：(1)對(duì)由多條工藝路線制成的中藥制劑，是否需對(duì)每條工藝路線建立至少一個(gè)含量測(cè)定項(xiàng)？(2)通過(guò)化學(xué)特征譜評(píng)價(jià)中試放大樣品與臨床用樣品質(zhì)量的一致性，是否是一種有效手段等。

三、教學(xué)反饋

對(duì)中藥專(zhuān)業(yè)本科學(xué)生的調(diào)查問(wèn)卷及課堂評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，97%的學(xué)生對(duì)“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”中藥質(zhì)量控制體系的內(nèi)涵加深了理解；絕大多數(shù)學(xué)生對(duì)課程教學(xué)內(nèi)容與最新藥品監(jiān)管政策的有效銜接表示認(rèn)同，體會(huì)到藥品監(jiān)管政策對(duì)專(zhuān)業(yè)知識(shí)學(xué)習(xí)的指導(dǎo)。對(duì)課程考試中方案設(shè)計(jì)題答題情況分析發(fā)現(xiàn)，88%的學(xué)生將“以臨床為導(dǎo)向”的思路運(yùn)用于具體中藥品種分析中，依據(jù)中藥君臣佐使配伍及功能主治，結(jié)合劑型要求，較完整地闡述了鑒別、檢查及含量測(cè)定的設(shè)計(jì)依據(jù)，較之以往方案設(shè)計(jì)更有思想、整體觀加強(qiáng)。