邱瑞瑾，李 敏，胡嘉元，黃 涯，何天麥，韓松潔，鄭 蕊，張曉雨，關曼柯，陳 靜，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學教育部和北京市重點實驗室 北京 100700;2.天津中醫(yī)藥大學附屬?？滇t(yī)院 天津 300193）

隨著中成藥的應用日漸增多，其安全性問題越來越凸顯。2017年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告顯示，中藥不良反應占16.1%，其中嚴重不良反應/事件報告占10.6%[1]。由于嚴重不良反應/事件，2017年有兩種中成藥被國家食品藥品監(jiān)督管理總局召回和暫停銷售。

上市前研究時間有限，難以觀察到中成藥的遲發(fā)不良反應，加上樣本量較小，難以及時發(fā)現(xiàn)罕見不良反應，因此大部分中成藥說明書安全性信息不足，除不良反應外，注意事項、禁忌、藥物間相互作用、藥理毒理、特殊人群（如兒童、孕婦及哺乳期婦女、老人等）用藥以及用藥時間、用法用量等安全性信息標識較少[2-5]。有時即使標識了相關項目，也可能并無實質(zhì)內(nèi)容。研究顯示，中成藥說明書中不良反應標識達58.3%，但其中35.7%的內(nèi)容為“尚不明確”、“如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用,詳情請咨詢醫(yī)師或藥師”或“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”等[2]。這些內(nèi)容無法有效指導臨床安全性用藥，因此開展中成藥上市后臨床安全性再評價，提供中成藥臨床安全性證據(jù)，修改與完善中成藥說明書刻不容緩。

自2009年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以來，相繼有研究者探討了中藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測技術(shù)規(guī)范[6]、中成藥上市后臨床安全性評價研究模式的建立[7]、中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究設計與實施專家共識等[8]，為中成藥上市后臨床安全性再評價的規(guī)范化研究指明了方向。

中成藥上市后臨床安全性再評價的目的是明確藥品危險因素，進而為制定風險管控計劃，指導臨床合理用藥，降低風險提供科學依據(jù)[9]。中成藥上市后風險來源有多種，包括藥品質(zhì)量風險、不良反應風險、不合理用藥風險等[10]。其中不良反應風險又包括與劑量相關的不良反應、與劑量無關的不良反應、聯(lián)合用藥引起的不良反應、非預期的不良反應等。臨床安全性再評價的方法和數(shù)據(jù)來源也較多，如隨機對照試驗、病例對照研究、病例報告、病例系列、隊列研究、醫(yī)院集中監(jiān)測、自發(fā)呈報等，由于研究方法不同，需要采集和分析的臨床安全性數(shù)據(jù)有一定差異，加上中成藥普遍存在漏報現(xiàn)象，在一定程度上對研究結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響。

為確保中成藥上市后臨床安全性再評價能得到相對真實、全面的結(jié)果，除了需要制度和法規(guī)的保障之外，也需要在研究方法上進一步完善，尤其在數(shù)據(jù)采集方面。為減少不同研究在臨床安全性數(shù)據(jù)的采集和報告方面的差異，使更多研究能在系統(tǒng)評價中進行合并和同類比較，為中成藥的安全性應用提供更高級別的證據(jù)，同時也為中成藥說明書的修訂和完善提供依據(jù)，筆者結(jié)合臨床安全性評價的特點，初步提出構(gòu)建中成藥上市后臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集（Core data set）的構(gòu)建方法。

核心數(shù)據(jù)集是指特定疾病領域臨床實踐或臨床研究中應當采集的標準化的數(shù)據(jù)集合[11]，是核心結(jié)局指標集（Core outcome set）概念的延伸和擴展。與核心結(jié)局指標集相比，核心數(shù)據(jù)集納入的范圍更加廣泛，除了結(jié)局指標之外，其它能反映療效或安全性的指標，如年齡、性別、吸煙史、合并用藥、患病時間等相關的指標也可以納入。

構(gòu)建中成藥上市后臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集有以下幾方面的意義：①減少不同研究采集或報告的數(shù)據(jù)類型的差異，使更多研究能納入系統(tǒng)評價/meta分析，為臨床安全性使用中成藥提供更高級別的證據(jù)；②規(guī)定中成藥臨床安全性評價中應采集的數(shù)據(jù)，有利于及時發(fā)現(xiàn)并減少不良反應漏報的情況，使研究結(jié)果更能反映真實情況；③通過對相關暴露因素的數(shù)據(jù)采集，可進行不良反應關聯(lián)性分析；④通過規(guī)定臨床安全性評價中應采集的核心數(shù)據(jù)，可以減少由于信息繁冗造成的研究者依從性差的情況。

在團隊構(gòu)建核心結(jié)局指標集的經(jīng)驗和基礎上[12,13]，筆者進一步探索中成藥上市后臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集的構(gòu)建方法，為中成藥臨床安全性再評價數(shù)據(jù)采集條目的選擇提供方法學借鑒。

1 確定中成藥臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集的適用范圍

中成藥臨床安全性評價采集的數(shù)據(jù)與目標疾病、目標人群、研究目的、給藥途徑、評價方法等密切相關，因此臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集的適用范圍應從以下幾個方面考慮：

1.1 目標疾病

不同疾病在進行臨床安全性評價時，數(shù)據(jù)采集的側(cè)重會有所不同。因此，構(gòu)建臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集應首先明確目標疾病。

1.2 目標人群

目標人群不同可能會造成風險因素的差異，加上目前中成藥說明書中對特殊人群（兒童、老人、經(jīng)期/懷孕/哺乳期女性等）的安全性信息研究不足，因此臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集應明確適用的人群范圍，如全部人群或特殊人群。

1.3 研究目的

臨床安全性評價的目的包括幾個方面，如明確不良反應發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)新的不良反應、評價長期用藥的安全性或探討不良反應的相關危險因素等。研究目的不同，需要采集的數(shù)據(jù)會存在一定的差異，如研究目的是評價不良反應發(fā)生情況或長期用藥的安全性時，需要收集不良反應事件以及實驗室指標如血常規(guī)、生化指標等。而探討不良反應的相關危險因素時，所有可能相關的暴露因素，如年齡、性別、疾病史、吸煙史、飲酒史等均應考慮。因此，在研究開始前應明確臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集所適用的研究目的，避免研究缺乏針對性。

1.4 給藥途徑

不同給藥途徑所造成的不良反應發(fā)生率和不良反應的危險因素會有很大差異。發(fā)生不良反應最常見的兩種給藥途徑是靜脈注射和口服，分別占54.0%和39.4%[1]。從危險因素的角度看，中成藥注射劑的不良反應可能與溶媒類型、配藥時間、滴速、是否沖管、合并用藥等相關[14]，而其它給藥途徑不存在這些因素。因此中成藥臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集的適用范圍應考慮不同給藥途徑的差異。

1.5 評價方法

評價中成藥臨床安全性的方法有很多，包括隨機對照試驗、醫(yī)院集中監(jiān)測、隊列研究、病例對照研究、病例系列、病例報告等，每種研究又有各自的特點。如隨機對照試驗采用隨機分組的方法，盡可能地避免混雜因素的影響，但由于其嚴格的納入排除標準，導致結(jié)果可能會和真實情況有一定差異，并且臨床安全性往往作為次要結(jié)果進行評估；醫(yī)院集中監(jiān)測屬于真實世界研究范疇，能在短時間內(nèi)較全面地認識藥物安全性，是藥品上市后再評價的重要手段和主要內(nèi)容，不僅能前瞻、客觀、定量分析中成藥的不良反應或不良事件，還可以發(fā)現(xiàn)新的不良反應風險信號，確定危險因 素[8,15-17]；隊列研究可用于評價干預措施的長期不良反應；病例對照研究能同時探索多種暴露因素和不良反應之間的關聯(lián)性，尤其在評價罕見不良反應或潛伏期很長的不良反應方面有明顯優(yōu)勢；病例系列和病例報告能為發(fā)現(xiàn)不良反應提供基礎的依據(jù)。

不同評價方法有各自的利弊，在采集信息方面也有區(qū)別，因此在進行臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集構(gòu)建時，其適用范圍應考慮不同研究方法的區(qū)別，如適用于試驗性研究或觀察性研究。

2 研究方案注冊及倫理審查

在確定中成藥安全性評價核心數(shù)據(jù)集的適用范圍之后，應制定研究方案。為減少偏倚，保證研究的透明化及參與者的權(quán)益，研究方案應通過倫理審查并進行注冊[18,19]。一般而言，此類研究可在“有效性試驗核心結(jié)局測量”（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials，COMET）行動的數(shù)據(jù)庫進行注冊（http://www.comet-initiative.org/）。

3 形成專家指導委員會

在正式研究前，應由相關領域的專家組成專家指導委員會。專家指導委員會可由5-7人組成，應包含不同的利益相關群體，如臨床醫(yī)生、臨床研究者、方法學專家、雜志編輯、政策制定者、企業(yè)代表等。專家指導委員會有幾個方面的作用：①在數(shù)據(jù)的收集和完善的過程中給予指導和建議；②促進不同利益相關群體的專家參與研究；③參加共識會議，促進共識的達成；④確定最終的核心數(shù)據(jù)集。

4 形成中成藥臨床安全性評價原始項目清單

在完成上述工作后，需要通過兩種方式形成中成藥臨床安全性評價原始項目清單：

4.1 文獻研究

文獻研究主要是根據(jù)臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集的適用范圍，對相關研究進行系統(tǒng)評價，提取相關的臨床安全性指標及其它數(shù)據(jù)。文獻研究應盡量全面，除包括試驗性研究和觀察性研究外，也可從藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中提取相關信息。通過文獻研究可初步形成臨床安全性評價原始項目清單。

臨床安全性評價原始項目清單應根據(jù)核心數(shù)據(jù)集的適用范圍及研究目的提取。如核心數(shù)據(jù)集用于評價長期用藥的臨床安全性，則不良反應發(fā)生的時間，不良反應的類型、程度及預后，應納入清單；若核心數(shù)據(jù)集是用于不良反應關聯(lián)性評價，則任何可能相關的暴露因素均應納入，包括聯(lián)合用藥情況、證候、療程、不良反應發(fā)生的時間、藥物的用法用量、患者年齡、性別、病情及進展、吸煙史及飲酒史等，以便為進行關聯(lián)性分析，識別風險提供依據(jù)。在完成數(shù)據(jù)提取后，應根據(jù)數(shù)據(jù)的類型進行分類，如分為人口學特征、藥物用法用量、實驗室指標、不良反應/事件等。

4.2 半結(jié)構(gòu)化訪談

通過文獻研究形成的臨床安全性評價原始項目清單未必能全面覆蓋其適用范圍，也不能全面反映所有利益相關群體的意見，因此，應根據(jù)清單的情況，對專家指導委員會的專家進行半結(jié)構(gòu)化訪談，根據(jù)專家意見進一步補充清單。

此外，在循證醫(yī)學的研究和實踐中，越來越注重患者的參與，加上臨床安全性評價的對象主要是患者，因此患者的觀點在臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集的形成中至關重要。可以通過半結(jié)構(gòu)化訪談、焦點小組的方式獲得對患者重要的數(shù)據(jù)，補充到原始項目清單中。

5 德爾菲調(diào)查

德爾菲調(diào)查是采用背靠背的方法咨詢專家意見，通過多輪次的反饋修正，使專家意見趨于一致，得出預測結(jié)果的一種評價方法[20]。德爾菲調(diào)查已在核心數(shù)據(jù)集的研究中成功實施[11]。

德爾菲調(diào)查一般進行2-3輪，參與者來自不同利益相關群體。在中成藥臨床安全性評價核心數(shù)據(jù)集中，應包括臨床醫(yī)生、研究者、方法學專家、雜志編輯、政策制定者、企業(yè)代表等不同專家參與，使核心數(shù)據(jù)集能在不同利益相關群體中達成共識。

德爾菲調(diào)查中不同利益相關群體的選擇應具有代表性，包括地域、年齡、性別、資歷、教育經(jīng)歷等方面。然而，每個利益相關群體樣本量的確定目前尚無統(tǒng)一的方法，一般而言，參與者越多越好[21]。

圖1 中成藥臨床安全性評價數(shù)據(jù)集構(gòu)建流程

德爾菲調(diào)查問卷一般采用是GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Qualitative research）工作組推薦的9分Likert評分法，1-3分代表不重要，4-6分代表重要，7-9分代表非常重要[22]。通過專家打分，來判斷哪些項目可以納入核心數(shù)據(jù)集。

此外，在德爾菲調(diào)查中，有很多因素可能影響研究結(jié)果[23]，因此，研究者應嚴格遵循研究方案進行，盡量避免在研究過程中更改方案而造成結(jié)果偏倚。在制作德爾菲調(diào)查問卷時，不同利益相關群體的專家最好能參與調(diào)查問卷的設計，確保調(diào)查問卷結(jié)構(gòu)清晰，語言通俗易懂，并進行預調(diào)查以保證調(diào)查問卷的可理解性和有效性。研究過程中，研究者應采取各種途徑如電話、郵件、短信提醒或其它激勵措施減少偏倚，并在研究結(jié)束之后進行失訪偏倚評估。

德爾菲調(diào)查的目的是使專家意見趨于一致，因此，在完成2-3輪的調(diào)查后，應對各項目達成共識的程度進行評估。由于共識的定義、達成共識的程度目前并不統(tǒng)一，因此研究方案中應予以明確規(guī)定并避免在研究過程中更改。

6 共識會議

在2-3輪德爾菲調(diào)查完成之后，專家指導委員會應對結(jié)果進行審核，并邀請不同利益相關群體的專家參加共識會議。共識會議的專家人數(shù)不應過少，以免不同利益相關群體的專家無法充分發(fā)表意見，但人數(shù)也不應過多，以免難以達成共識。共識會議主要對德爾菲調(diào)查中未達成共識的項目進行討論，并再次進行打分，確定最終納入核心數(shù)據(jù)集的項目。

7 推廣及應用

中成藥臨床安全性核心數(shù)據(jù)集完成后，研究者應通過多種途徑進行推廣，如論文、會議、網(wǎng)絡等，使核心數(shù)據(jù)集能真正應用到中成藥臨床安全性評價中，減少臨床安全性指標漏報的情況，為中成藥的臨床安全性應用和中成藥說明書的修訂及完善提供證據(jù)。

8 總結(jié)

經(jīng)過二三十年的發(fā)展，核心結(jié)局指標集在某些領域的應用取得了明顯的效果[24]。核心數(shù)據(jù)集作為核心結(jié)局指標集概念的擴展及延伸，雖然目前研究并不多，但由于其納入的項目并不僅限于結(jié)局指標，也可以納入一般的人口學特征及其它危險因素，因此比較適用于中成藥臨床安全性評價。在中成藥臨床安全性評價中使用核心數(shù)據(jù)集，可能會幫助研究者減少項目漏報的情況，通過比較核心數(shù)據(jù)集的報告內(nèi)容能更容易判斷不同研究異質(zhì)性的來源，同時也可以減少同類研究中報告項目的異質(zhì)性，使更多研究能進行同類比較或合并分析，此外，全面的數(shù)據(jù)采集也有助于深入研究中成藥安全性的風險來源，為中成藥的安全性應用提供證據(jù)。中成藥臨床安全性評價數(shù)據(jù)集的構(gòu)建流程見圖1。