防治阿爾茨海默病多靶點藥物研究進(jìn)展

雷曦，王健輝，程肖蕊，等

摘要：阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆最常見的一種形式，不僅使患者本人的日常行為能力嚴(yán)重受損，給家庭帶來精神和經(jīng)濟(jì)上的雙重壓力，也給社會經(jīng)濟(jì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。目前臨床用于治療AD的藥物均作用于單靶點，雖可使部分癥狀得到改善，有效延緩疾病進(jìn)展，但并不能預(yù)防及治愈AD。AD引起的病理改變是全身性的，傳統(tǒng)單靶—單藥的思想似乎也并不適用于AD。目前治療AD的多靶點藥物按其組分的不同可分為以下 3種形式。（1）單一化學(xué)實體多靶點藥物，目前主要靶向2、3或4個靶點。作用于兩個靶點的單一化學(xué)實體，其靶點主要集中于乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的催化位點與外周陰離子位點、AChE與β-淀粉樣蛋白40（amyloid beta protein，Aβ40）、AChE 與 β-分泌酶、AChE 與丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE）、AChE與 Aβ42、AChE與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體、Aβ42與銅離子、β-分泌酶與糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase，GSK-3β）等。作用于3個靶點的單一化學(xué)實體其靶點則主要集中于AChE的催化位點與外周陰離子位點及BuChE、AChE與β-分泌酶及Aβ42、AChE與β-分泌酶及醌氧化還原酶1、AChE與β-分泌酶及組胺H3受體、AChE與BuChE及單胺氧化酶 B（monoamine oxidase，MAO-B）、β-分泌酶與 Aβ42及鐵離子、磷酸二酯酶4D（phosphodiesterase，PDE4D）與Aβ42及銅離子、MAO-B與Aβ42及銅離子、AChE與BuChE及組胺H3受體等。作用于4個靶點的單一化學(xué)實體，靶點主要集中于AChE的催化位點與外周陰離子位點和BuChE及銅離子、AChE的催化位點與外周陰離子位點和 BuChE及 β-分泌酶、MAO-A與 MAO-B和AChE及BuChE、AChE的催化位點與外周陰離子位點和β-分泌酶及Aβ42等。（2）多組分藥物，即在一個給藥單位如一個片劑或注射液中含有多種活性組分，研發(fā)難點主要在于臨床試驗中必須證明其所含的各藥物組分無論是在單獨應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用時都是安全的。多組分藥物最常見的主要形式是固定劑量的藥物組方（fixed-dose combination，F(xiàn)DC），通常是基于臨床上成熟應(yīng)用于AD治療藥物的組合，如美金剛與多奈哌齊。FDC在中重度AD患者治療中的應(yīng)用可能會促進(jìn)患者用藥、改善治療的依從性并減輕照顧者的負(fù)擔(dān)。（3）聯(lián)合用藥，是防治AD多靶點藥物研發(fā)最簡單也是最易成功的策略，其研發(fā)難點主要是克服聯(lián)合所用藥物彼此間容易發(fā)生相互作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，確保各藥無論是在單獨應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用時都是安全的。目前主要是2種藥物聯(lián)合應(yīng)用，包括美金剛與多奈哌齊、美金剛與石杉堿甲、美金剛與維生素D、多奈哌齊和維生素E、多奈哌齊和阿托伐他汀鈣、多奈哌齊和清開靈注射液、多奈哌齊和復(fù)方海蛇膠囊等。對于AD這種典型的多因異質(zhì)型復(fù)雜性疾病，多靶點藥物與單靶點藥物相比具有無法比擬的優(yōu)勢，其原因在于一方面多靶點藥物的化學(xué)基礎(chǔ)是針對疾病的不同病理生理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用而增強(qiáng)療效，進(jìn)而從多個角度影響疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，以恢復(fù)整體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的平衡與穩(wěn)定。另一方面多靶向化合物與單靶點藥物相比，其與靶點的作用相對較弱，具有適度而非絕對阻斷分子之間的相互作用的優(yōu)點，從而減少不良反應(yīng)、降低臨床使用劑量、減輕耐藥性和節(jié)約研發(fā)資本。就目前現(xiàn)狀而言，隨著多靶點治療策略的發(fā)展以及越來越多的多靶點藥物進(jìn)入臨床研究，多靶標(biāo)治療策略可能為有效預(yù)防和治療AD帶來新的曙光。

來源出版物：國際藥學(xué)研究雜志， 2016， 43(2)： 205-215

入選年份：2016