王昌林，李征瀛，金未來，李雅雯，朱扣柱

(無錫市兒童醫(yī)院 a.新生兒科,b.藥劑科,江蘇 無錫 214013)

新生兒肺炎(neonatal pneumonia，NP)是新生兒較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率高達(dá)20%[1]，臨床癥狀主要是氣喘、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等，其病因主要為呼吸道功能不完善、免疫功能低下等，影響新生兒的心肺功能、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等功能，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭和心力衰竭，威脅新生兒生命安全。目前，臨床一般給予抗感染、吸氧、維持呼吸道通暢和酸堿平衡等治療，但效果不甚理想，近年來氨溴索用于NP的研究顯示可改善新生兒肺功能，促進(jìn)病情康復(fù)[2-3]，但現(xiàn)有療法對NP的炎癥反應(yīng)及免疫功能影響的研究報(bào)道較少。中醫(yī)認(rèn)為NP屬“喘證”“咳嗽”等范疇，多因外感邪毒以及痰熱壅肺誘發(fā)，中西醫(yī)結(jié)合可提高臨床療效[4]，中藥輔助治療可改善患兒肺功能，血小板參數(shù)及凝血功能[5]。藍(lán)芩口服液具有抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、改善免疫功能等作用，在咽炎[6]、上呼吸道咳嗽綜合征[7]、手足口病[8]等治療中具有重要作用。本研究擬評價藍(lán)芩口服液輔助治療NP的臨床效果，為臨床治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2018年3月無錫市兒童醫(yī)院收治的80例NP患兒為研究對象，所有患兒均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[9]中有關(guān)NP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。上述患兒依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為研究組和對照組，各40例。對照組男24例、女16例；日齡3～25 d，平均(13.7±5.2) d；足月兒14例，早產(chǎn)兒26例；體重2.5～6.0 kg，平均(3.8±0.7) kg；肺炎類型：感染性肺炎29例，吸入性肺炎11例；病程8～45 h，平均(26.9±8.3) h。研究組男23例、女17例；日齡3～27 d，平均(13.8±5.7) d；足月兒13例，早產(chǎn)兒27例；體重2.5～5.5 kg，平均(3.8±0.7) kg；肺炎類型：感染性肺炎30例，吸入性肺炎10例；病程8～47 h，平均(27.2±8.4) h。兩組患兒的性別、日齡、是否足月兒、肺炎類型、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)無錫市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核后實(shí)施，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且行X線檢查；②患兒日齡≤28 d；③療程≥7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天畸形或臟器功能不全；②合并肺部其他疾病、內(nèi)分泌疾病、全身感染、營養(yǎng)障礙等；③采用輸血、激素、免疫球蛋白等治療以及采用氣管插管行機(jī)械通氣或入ICU治療；④中途退出或脫落。

1.3方法 對照組給予抗感染(阿莫西林克拉維酸鉀，30 mg/kg，每8小時1次，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注)、吸氧(面罩或者頭罩吸氧，氧流量4～8 L/min，維持血氧飽和度0.95以上)、維持呼吸道通暢(清理呼吸道異物、分泌物，肩背部墊薄枕使頭適度后仰或者頭偏向一側(cè))和酸堿、電解質(zhì)平衡(根據(jù)血?dú)夥治鲅a(bǔ)充適量的碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等)、氨溴索注射液靜脈滴注(7.5 mg溶于10 mL 5%葡糖糖溶液靜脈滴注，每日2次)及霧化吸入(15 mg氨溴索注射用溶于5 mL 0.9%氯化鈉溶液)等治療，并予以保暖(保持房間溫度24～26 ℃，給予保溫毯保溫，必要時置于保溫箱中，維持腋窩體溫36.4～37.2 ℃)、營養(yǎng)支持[腸道外靜脈營養(yǎng)液150 mL/(kg·d)，含有10%葡萄糖、10%氯化鈉、10%氯化鉀、6%氨基酸]等。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩口服液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號：16081019，規(guī)格：10 mL/支)治療，每次5 mL，每日3次。兩組均治療7 d。

1.4觀察指標(biāo) 記錄兩組患兒的臨床療效、癥狀消失時間(咳嗽消失時間、啰音消失時間、體溫消退時間)，比較兩組治療前、治療后3 d、治療后5 d炎癥反應(yīng)指標(biāo)[白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2、IL-10]和免疫功能指標(biāo)(IgA、IgG、IgM)變化。取早晨空腹靜脈血25 mL，室溫保存35 min，以離心半徑8 cm,3 500 r/min離心20 min后分離上清液，保存于-70 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測IL-2、IL-10以及IgA、IgG、IgM。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：治愈，氣喘、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀消失，體溫下降顯著，肺部聽診無啰音，胸部X線片提示炎癥吸收。好轉(zhuǎn)，氣喘、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀緩解，體溫有所下降，肺部聽診啰音不明顯，胸部X線片提示炎癥有所吸收。無效，上述臨床癥狀和體征無改善或加重，胸部X線片檢查無顯著改變。總有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組[97.5%(39/40)比82.5%(33/40)](χ2=5.000，P=0.025)，研究組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=2.680,P=0.007)。見表1。

表1 兩組NP患兒的臨床療效比較 (例)

NP：新生兒肺炎；對照組:給予抗感染、吸氧、維持呼吸道通暢和酸堿平衡、氨溴索注射液靜脈滴注及霧化吸入等治療；研究組：在對照組的基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩口服液治療

2.2兩組患兒癥狀消失時間比較 研究組咳嗽消失時間、啰音消失時間、體溫消退時間均短于對照組(P<0.01)，見表2。

組別例數(shù)咳嗽消失時間啰音消失時間體溫消退時間對照組405.8±1.05.9±0.94.8±0.9研究組405.1±1.15.2±1.04.3±0.7t值3.0793.3102.825P值0.0030.0010.006

NP：新生兒肺炎；對照組:給予抗感染、吸氧、維持呼吸道通暢和酸堿平衡、氨溴索注射液靜脈滴注及霧化吸入等治療；研究組：在對照組的基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩口服液治療

2.3兩組患兒治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療后3 d、5 d，兩組IL-2呈升高趨勢(P<0.05)，而IL-10呈下降趨勢(P<0.05)。 治療3 d、治療5 d，研究組IL-2均高于對照組(P<0.05)，而IL-10均低于對照組(P<0.05)。兩組IL-2組間、時點(diǎn)間、組間和時點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組IL-10時點(diǎn)間、組間和時點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較 治療后3 d、5 d，兩組IgA、IgG、IgM均呈升高趨勢(P<0.05)，治療后5 d，研究組IgA、IgG、IgM均高于對照組(P<0.05)。兩組各指標(biāo)時點(diǎn)間、組間和時點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

3 討 論

NP多由細(xì)菌、病毒、衣原體等感染所致，依據(jù)病因分為感染性肺炎和吸入性肺炎，前者依據(jù)感染時間分為宮內(nèi)感染、分娩期間感染和出生后感染性肺炎，其中以出生后感染性肺炎居多，后者依據(jù)吸入物分為胎糞、羊水、乳汁吸入性肺炎。新生兒肺部發(fā)育和呼吸中樞的調(diào)節(jié)功能等發(fā)育不完善，自身免疫功能低下，而且氣道黏膜脆弱、血液豐富，纖毛運(yùn)動能力較弱，分泌物排出不易，可導(dǎo)致呼吸道防御能力低下，均使患兒易發(fā)肺部感染[11]。NP起病急驟，進(jìn)展快，若不及時治療，極易引起呼吸衰竭、敗血癥、心力衰竭等，累及肺外器官，威脅患兒生命安全。目前，臨床治療多采用抗炎、消腫、減少炎性滲出物以及改善肺的通氣功能等措施[12]，雖能取得一定的臨床效果，但細(xì)菌耐藥性逐步增強(qiáng)，NP患兒的炎癥反應(yīng)以及免疫功能的改善仍是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。研究顯示，中醫(yī)藥治療NP具有較好的臨床療效，且能改善患兒的免疫功能，提高機(jī)體抗感染能力[13]。

NP常用的治療方法包括抗感染、吸氧、維持呼吸道通暢和酸堿平衡、氨溴索注射液靜脈滴注及霧化吸入、保暖、營養(yǎng)支持等，可促進(jìn)炎癥吸收，改善臨床癥狀。 中醫(yī)學(xué)將NP歸屬于肺炎咳喘范疇， 病理機(jī)制為邪閉肺絡(luò)，氣機(jī)郁閉，肺失清肅等，中藥治療應(yīng)以宣肺清熱以及宣壅滌痰為主[14]。藍(lán)芩口服液的主要成分是黃芪、黃柏、板藍(lán)根、胖大海、梔子等，其中黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，黃柏瀉火除蒸、清熱燥濕、解毒療瘡，板藍(lán)根清瀉胃火、利咽消腫、涼血解毒，胖大海利咽解毒、清熱潤肺、潤腸通便，梔子清熱利濕、瀉火除煩、涼血解毒，諸藥合用共奏清熱解毒、抗炎、利咽消腫、抗病毒等作用。藍(lán)芩口服液治療成人慢性咽炎[15]、急性上呼吸道感染[16]等方面療效顯著，可促進(jìn)臨床病情康復(fù)，在小兒氣道感染治療中的研究鮮有報(bào)道，但張捷等[17]認(rèn)為藍(lán)芩口服液可安全用于小兒小呼吸道感染的治療，且效果顯著優(yōu)于其他的抗病毒藥物。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床療效優(yōu)于對照組，且研究組咳嗽消失時間、啰音消失時間、體溫消退時間均短于對照組，說明藍(lán)芩口服液可提高NP的療效，促進(jìn)臨床康復(fù)。分析其原因可能是：①藍(lán)芩口服液具有抗炎、抗菌作用，含有黃芩苷、漢黃芩素、綠原酸以及黃芩素4種抗炎成分[18]，且增強(qiáng)中性粒細(xì)胞活性，提高其吞噬功能，降低炎性因子水平；②藍(lán)芩口服液可阻斷病毒的繁殖及復(fù)制，且具有一定的誘導(dǎo)干擾素生成作用，提高機(jī)體免疫能力[19]。

組別例數(shù)IL-2治療前治療后3 d治療后5 dIL-10治療前治療后3 d治療后5 d對照組4023.2±4.028.7±4.730.2±5.726.0±5.020.7±3.815.6±3.8研究組4022.0±4.131.3±5.634.1±6.226.9±4.618.6±3.713.9±3.2組間F= 4.136P=0.045F= 3.333P=0.072時點(diǎn)間F=143.070P<0.001F=378.680P<0.001組間·時點(diǎn)間F= 9.804P=0.002F= 4.615P=0.035

NP：新生兒肺炎；IL:白細(xì)胞介素；對照組:給予抗感染、吸氧、維持呼吸道通暢和酸堿平衡、氨溴索注射液靜脈滴注及霧化吸入等治療；研究組：在對照組的基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩口服液治療

組別例數(shù)IgA治療前治療后3 d治療后5 dIgG治療前治療后3 d治療后5 dIgM治療前治療后3 d治療后5 d對照組400.77±0.320.83±0.260.86±0.295.23±1.376.23±1.176.54±1.270.67±0.240.72±0.180.73±0.19研究組400.74±0.300.88±0.240.99±0.305.02±1.476.45±1.457.25±1.280.68±0.270.76±0.200.86±0.25組間F=0.854 P=0.358F=1.371 P=0.245F=2.165 P=0.145時點(diǎn)間F=24.574 P<0.001F=64.871 P<0.001F=16.421 P<0.001組間·時點(diǎn)間F=5.573 P=0.021F=4.412 P=0.039F=4.282 P=0.042

NP：新生兒肺炎；對照組:給予抗感染、吸氧、維持呼吸道通暢和酸堿平衡、氨溴索注射液靜脈滴注及霧化吸入等治療；研究組：在對照組的基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩口服液治療

NP是一種炎癥反應(yīng)肺部疾病，炎性因子在患兒血液中表達(dá)異常，其水平變化不僅可以反映病情的嚴(yán)重程度，還可提示藥物治療的效果。IL是炎性細(xì)胞因子，是免疫細(xì)胞或白細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，是參與炎癥反應(yīng)的重要因子。IL-2主要是由IL抗原或絲裂原、Th2細(xì)胞、IL-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種糖蛋白，可激活免疫細(xì)胞，特別是促進(jìn)T細(xì)胞活性，誘導(dǎo)淋巴增生，調(diào)節(jié)免疫功能，在感染性疾病中其水平低下。IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，主要是B細(xì)胞、單核細(xì)胞、Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞等分泌，參與細(xì)胞免疫，并參與肺部損傷的發(fā)生，具有拮抗肺部炎癥的作用，而且其高表達(dá)表示機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能失控。因此，本研究選擇IL-2、IL-10作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后3 d、5 d，兩組IL-2呈升高趨勢，而IL-10呈下降趨勢，提示藍(lán)芩口服液可有效抑制患兒的炎癥反應(yīng)，且隨著服藥時間延長，抑制炎癥反應(yīng)的效果越好。藍(lán)芩口服液方中的黃芪可抑制革蘭陰性和陽性菌，抑制炎性因子釋放；黃柏抑制肺炎球菌、金黃色葡萄球菌；板藍(lán)根可抑制金黃色葡萄球菌和枯草桿菌；胖大?？梢种瞥Ｒ姾粑啦【粭d子抑制色葡萄球菌、卡他球菌等；諸藥合用具有顯著的抗炎效應(yīng)[6]。

新生兒免疫功能發(fā)育不完善，NP進(jìn)一步抑制患兒的免疫調(diào)節(jié)能力[20]。NP誘發(fā)宿主細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫變化，其中體液免疫是反映新生兒免疫功能的重要指標(biāo)，而免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)是體液免疫的重要組成部分，主要由漿細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生，IgA是新生兒黏膜組織、呼吸道上皮組織發(fā)揮免疫屏障作用，其不足可增加感染風(fēng)險(xiǎn)；IgG是免疫球蛋白的主要組成部分，具有抗菌、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能，在抗呼吸道感染中具有重要地位；IgM分子量最大，其不足導(dǎo)致NP的可能性較IgA、IgG小。因此，本研究選擇IgA、IgG、IgM作為新生兒免疫功能的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后3 d、5 d，兩組IgA、IgG、IgM均逐步升高，提示藍(lán)芩口服液明顯改善患兒的免疫功能。藍(lán)芩口服液方中黃芩可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，提高免疫能力；黃柏提高細(xì)胞數(shù)量；板藍(lán)根可對抗淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)量低下導(dǎo)致的免疫水平降低；梔子中的梔子苷具有抗病毒效應(yīng)；胖大?？梢种蒲装Y反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫能力；諸藥合用增強(qiáng)免疫功能[21]。張磊[22]在成年慢性咽炎患者中應(yīng)用藍(lán)芩口服液可顯著抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，說明藍(lán)芩口服液具有一定的抗炎和改善免疫功能的作用，本研究亦證實(shí)這一結(jié)論。本研究為單中心、小樣本研究，且未對藍(lán)芩口服液的最佳劑量和服用周期進(jìn)行探究，需要在以后的研究中予以完善。

綜上所述，藍(lán)芩口服液可提高NP的療效，縮短臨床癥狀時間，促進(jìn)病情康復(fù)，升高IL-2水平，降低IL-10水平，抑制炎癥反應(yīng)，提高IgA、IgG、IgM，改善免疫功能。