丁 劍，朱述陽

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，江蘇 徐州 221000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病，其呼吸道癥狀和氣流受限由有害顆?；驓怏w等導(dǎo)致的氣道(或)肺泡異常所引起[1]。COPD不僅影響肺臟本身，還可能導(dǎo)致疾病的肺外效應(yīng)，常合并其他疾病[1]。與COPD相關(guān)的常見疾病,包括心血管疾病、肺癌、代謝紊亂、骨質(zhì)疏松癥、焦慮和抑郁、骨骼肌功能障礙、惡病質(zhì)、胃腸道疾病和其他呼吸狀況[2]。而且這些疾病顯著影響疾病預(yù)后和患者的健康狀況，并與不良的臨床結(jié)局相關(guān)。所以無論COPD與共存疾病是否相關(guān)，COPD患者的管理必須包括合并癥的識別和治療。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是世界流行性疾病，全世界人群中的流行率約為25%[3-4]，也是全身性疾病，與心血管、泌尿、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和其他疾病聯(lián)系密切。低度炎癥、氧化應(yīng)激和異位脂肪是COPD和NAFLD的共同特征，COPD可能促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。盡管COPD患者NAFLD的發(fā)生率較高，但有關(guān)COPD合并NAFLD的患者和單純COPD患者臨床特征差異的研究較少。本研究分析COPD合并NAFLD患者與單純COPD患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等一般情況以及血脂、血糖、肝功能、肺功能等的差異，探討NAFLD對COPD進(jìn)程的影響，以進(jìn)一步評估和管理NAFLD和COPD。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇 2015年9月至2017年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院患者為研究對象，診斷符合2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡議中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)肝臟彩色多普勒超聲，符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)者，可入選COPD合并NAFLD組(n=45)。僅患有COPD疾病者入選單純COPD組(n=47)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他慢性呼吸系統(tǒng)疾?。虎诨加忻庖呦到y(tǒng)疾??；③近期使用過對肝功能有明顯損害的藥物；④患有嚴(yán)重心、腦、腎、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病；⑤飲酒折合乙醇量男性每周>140 g，女性每周>70 g；⑥患有酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝良惡性腫瘤、糖尿病、嚴(yán)重代謝性疾病、合并其他嚴(yán)重器官功能衰竭等。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集患者的一般情況：性別、年齡、身高、體重狀況。

1.2.2生化血脂指標(biāo)及血糖的測定 所有患者于晨起空腹抽取肘靜脈血3 mL放入促凝管中，采集后立即送檢，采用瑞士羅氏Cobas C701 全自動(dòng)生化分析儀檢測三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)、膽堿酯酶(choline esterase,ChE)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、總膽汁酸(total bile acid,TBA)水平。

1.2.3血?dú)夥治龅臏y定 采集患者清晨橈動(dòng)脈血0.5 mL后立即送檢，采用瑞士羅氏Cobas b121血?dú)夥治鰞x檢測酸堿度、動(dòng)脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arte-rial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、脈搏血氧飽和度(oxygen saturation of pulse,SpO2)。

1.2.4肺功能的測定 采用德國耶格公司MS Diffusion肺功能儀檢測患者穩(wěn)定狀態(tài)下的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)占預(yù)計(jì)值百分比(FVC實(shí)/預(yù))、第一秒用力呼吸量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1實(shí)/預(yù))、FEV1/FVC、一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO)占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO實(shí)/預(yù))，連續(xù)測定3次，選取最佳值。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者性別、年齡、BMI比較 兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD合并NAFLD組BMI高于單純COPD組 (P<0.01)，見表1。

表1 COPD合并NAFLD患者與單純COPD患者性別、年齡、BMI的比較

COPD：慢性阻塞性肺疾病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；BMI：體質(zhì)指數(shù);a為χ2值，余為t值

2.2兩組患者血脂、 血糖比較 COPD合并NAFLD組的TG高于單純COPD組(P<0.05)，而兩組TC、LDL-C、Glu、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),見表2。

2.3兩組患者肝功能比較 兩組ALT、AST、ALP、DBil、GGT、TBA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD合并NAFLD組的TBil、ChE水平顯著高于單純COPD組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組血?dú)夥治霰容^ 兩組的酸堿度、PaCO2、SpO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD合并NAFLD組PaO2低于單純COPD組(P<0.05)，見表4。

表2 COPD合并NAFLD患者與單純COPD患者血脂、血糖比較

COPD：慢性阻塞性肺疾??；NAFLD：非酒精性脂肪肝；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇;FBG:空腹血糖；a為t值，余為Z值

表3 COPD合并NAFLD患者與單純COPD患者肝功能比較

COPD：慢性阻塞性肺疾??；NAFLD：非酒精性脂肪肝；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；TBil：總膽紅素；DBil：直接膽紅素；ChE：膽堿酯酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；TBA：總膽汁酸;a為t值，余為Z值

表4COPD合并NAFLD患者與單純COPD患者血?dú)夥治霰容^

COPD：慢性阻塞性肺疾??；NAFLD：非酒精性脂肪肝；PaO2：動(dòng)脈血氧分壓；PaCO2：動(dòng)脈血二氧化碳分壓；SpO2：脈搏血氧飽和度；1 mmHg=0.133 kPa

2.5兩組肺功能比較 COPD合并NAFLD組FVC實(shí)/預(yù)低于單純COPD組(P<0.05)，兩組FEV1/FVC、FEV1實(shí)/預(yù)、DLCO實(shí)/預(yù)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

3 討 論

肺和肝臟均為高度血管化器官，有雙重血液供應(yīng)，均是參與抗原抗體反應(yīng)和能量動(dòng)態(tài)平衡的主要調(diào)節(jié)器官[6]。COPD和NAFLD均為復(fù)雜的非傳染性疾病，均受環(huán)境因素(不健康的生活習(xí)慣)和遺傳易感性影響，均具有低度炎癥、氧化應(yīng)激[7]和異位脂肪[8]特征。Younossi等[4]研究顯示COPD患者肝臟中重度脂肪變性患病率高于一般人群。Viglino等[9]研究也顯示COPD患者的NAFLD患病率較高。

肥胖與高血壓、血脂異常、糖尿病和心血管疾病等一系列慢性疾病有關(guān)，并增加病死率。肥胖或超重已經(jīng)被證明與心血管疾病的發(fā)生和增加死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有研究顯示，肥胖增加中重度COPD的發(fā)病率[10]。Chittal和Babu[11]研究卻顯示COPD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。出現(xiàn)這種“肥胖悖論”的病理生理機(jī)制尚不完全明確。COPD患者除氣道阻塞外，還經(jīng)常伴隨嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝紊亂[12]。本研究中COPD合并NAFLD組患者的BMI較單純COPD組高，說明前者脂肪組織可能更多，脂肪組織對COPD患者全身炎癥的發(fā)生有重要作用，而全身炎癥又將二次打擊肝細(xì)胞，促使NAFLD的形成。同時(shí)，以體力耐量的降低、運(yùn)動(dòng)量減少為特征的不健康生活方式也會(huì)導(dǎo)致COPD患者腸道微生物群的數(shù)量和質(zhì)量的變化[13]，提高從食物中攝取熱量的效率，促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。

表5 COPD合并NAFLD患者與單純COPD患者肺功能比較

COPD：慢性阻塞性肺疾??；NAFLD：非酒精性脂肪肝；FEV1：第一秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；DLCO：一氧化碳彌散量；a為Z值，余為t值

當(dāng)COPD患者長期反復(fù)缺氧時(shí)，全身交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性將提高，交感神經(jīng)系統(tǒng)是經(jīng)典的脂解激活刺激系統(tǒng)，通過循環(huán)兒茶酚胺和(或)直接刺激神經(jīng)脂肪組織發(fā)生脂解作用[14]。在研究低氧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用β受體阻斷劑普萘洛爾[15]或脂解抑制劑酸化[16]，可減少非酯化脂肪酸水平。Lin等[17]研究也顯示，予以糾正低氧血癥后，自主神經(jīng)活性的降低也適度降低了TG水平。這些研究均提示交感神經(jīng)系統(tǒng)在低氧發(fā)生時(shí)對機(jī)體的重要作用，故本研究COPD合并NAFLD組的TG較高而PaO2較低，與Lin等[17]研究一致。脂肪組織中存在腦鈉肽受體，體外應(yīng)用腦鈉肽能有效促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解，COPD患者血漿中的腦鈉肽水平升高，可能增強(qiáng)COPD患者的脂解能力。此外，缺氧降低脂肪氧化的條件，使非酯化脂肪酸的利用減少。未經(jīng)過完全氧化的被動(dòng)員的非酯化脂肪酸重新酯化沉積在肝臟組織中，導(dǎo)致肝臟脂肪變性和血脂異常[18]。因此，COPD患者脂肪酸氧化減少，外周脂肪分解加速[19]，周期性或慢性循環(huán)血液中非酯化脂肪酸增多，最終導(dǎo)致更多的內(nèi)臟非酯化脂肪沉積和肝內(nèi)脂肪貯存，為形成NAFLD構(gòu)成條件基礎(chǔ)。

ChE可用于評估肝功能，但ChE不受外源性清蛋白的影響，適合早期判斷肝臟的儲備功能。Sicinska等[20]研究發(fā)現(xiàn)由于氧化應(yīng)激，COPD患者血漿中ChE活性降低。但本研究結(jié)果顯示，COPD合并NAFLD組的血清ChE活性較單純COPD組高(P<0.05)。可能原因是COPD合并NAFLD患者脂肪酸合成和轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致肝中?；o酶A積累，繼而產(chǎn)生酰基膽堿等，影響到膽堿酯酶合成和降解，因此膽堿酯酶活性升高可能是底物誘導(dǎo)肝合成酶增加過多的結(jié)果[21]。本研究中COPD合并NAFLD組TBil較單純COPD組高，可能因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^少。ChE、TBil對此類患者病情及預(yù)后的影響仍需要進(jìn)一步研究。

COPD患者肺功能下降，本研究結(jié)果顯示COPD合并NAFLD組FVC實(shí)/預(yù)下降較單純COPD組嚴(yán)重，可能原因：首先伴發(fā)NAFLD時(shí)，肝內(nèi)脂肪逐漸增加、肝細(xì)胞腫脹、肝臟增大，導(dǎo)致腹壓增加，阻礙膈肌下降并導(dǎo)致限制肺擴(kuò)張。其次，呼吸肌無力可能導(dǎo)致限制性呼吸肺功能改變。NAFLD與全身胰島素抵抗有關(guān)，而胰島素抵抗又與呼吸肌無力有關(guān)，因胰島素抵抗降低了葡萄糖的利用率，損害線粒體ATP的產(chǎn)生，從而降低肌肉的強(qiáng)度。在肺功能測定期間強(qiáng)迫吸氣時(shí)受檢者呼吸肌收縮，ATP消耗量增加。同時(shí)，COPD患者由于脂肪組織脂解增加，導(dǎo)致血漿非酯化脂肪酸水平升高，骨骼(呼吸)肌肉能量代謝受損。因此，呼吸肌功能障礙可能導(dǎo)致通氣功能異常。還有研究顯示隨著NAFLD進(jìn)展，血清中的脂聯(lián)素水平將會(huì)發(fā)生改變[22]，而脂聯(lián)素水平可能與肺功能下降有關(guān)[23]。

綜上所述，COPD合并心血管和代謝等疾病與COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在這些合并疾病中，NAFLD很少被重視。當(dāng)COPD患者合并NAFLD時(shí)BMI、肝功能、PaO2、肺功能與單純COPD患者有區(qū)別，臨床上應(yīng)該重視COPD患者合并NAFLD的發(fā)生，以早期給予相應(yīng)的處理。