董玉雷 翟吉良 馮賓 翁習(xí)生

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏，后者為凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏，均由相應(yīng)的凝血因子基因突變引起，血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異。在男性人群中，血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80%～85%，血友病B占15%～20%。女性血友病患者極其罕見[1]。

由于反復(fù)出血，血友病患者可繼發(fā)血友病性關(guān)節(jié)炎，引起關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)面完全破壞，需接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)[2]。由于血友病的凝血功能障礙，接受骨科大手術(shù)圍術(shù)期需接受凝血因子替代治療以糾正其凝血障礙，減少出血[3]。關(guān)節(jié)置換手術(shù)作為骨科大手術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)血栓的風(fēng)險較高，術(shù)后35 d內(nèi)不預(yù)防，無癥狀性深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）發(fā)生率可高達(dá)40%～60%，癥狀靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）可達(dá)4.3%，應(yīng)用低分子肝素可降至1.8%。對此，國內(nèi)外已形成一致的指南。圍術(shù)期均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血栓預(yù)防[4,5]。血友病患者作為一類特殊人群，由于其特殊的凝血障礙，人們多關(guān)注出血風(fēng)險控制。根據(jù)文獻(xiàn)[6,7]報道，血友病患者行骨科大手術(shù)，圍術(shù)期血栓發(fā)生率較低。其實，由于圍術(shù)期大量輸入凝血因子，血友病患者圍術(shù)期凝血功能已經(jīng)糾正到相對正常甚至高凝狀態(tài)，因此，圍術(shù)期也有可能出現(xiàn)血栓事件。國外有一些報道，國內(nèi)報告較少，我們報道1例血友病B患者接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)下肢深靜脈血栓的病例。

1 臨床資料

患者，男，29歲，因“右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛、活動受限8年余，加重1年”入院。患者年幼4歲牙出血不止，診斷“血友病B”，逐漸出現(xiàn)肘、膝、踝等多關(guān)節(jié)活動受限，但無明顯疼痛。8年前無明顯誘因出現(xiàn)右髖疼痛，休息減輕，勞累加重，未作特殊診治。近1年來，疼痛癥狀加重，門診髖關(guān)節(jié)X線片示，右側(cè)股骨頭變扁，關(guān)節(jié)間隙消失，股骨大轉(zhuǎn)子上移2 cm（圖1A～B）?；烇@示凝血因子IX活性與對照相比FIX∶C＜2%，凝血功能APTT 108 s。診斷為“右髖血友病性關(guān)節(jié)炎、血友病B”。入院后完善檢查，請血液科會診，制定圍術(shù)期凝血因子替代方案，手術(shù)當(dāng)日凝血酶原復(fù)合物40 IU/kg，每12 h 1次，術(shù)后第1～2天40 IU/kg，每天1次，術(shù)后第3天以后15～30 IU/kg，每天1次，此后根據(jù)臨床癥狀逐漸減量。全身麻醉下行右側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（圖1C～D），術(shù)中見股骨頭軟骨破壞，股骨頭變扁，髖臼內(nèi)軟組織及關(guān)節(jié)囊周圍可見含鐵血黃素沉積，符合血友病性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，手術(shù)過程基本同非血友病的全髖關(guān)節(jié)置換，但血友病性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)囊周圍軟組織因長期出血、血腫機化，質(zhì)地堅韌，大量纖維瘢痕形成，手術(shù)顯露、脫位及復(fù)位較常規(guī)手術(shù)更困難。手術(shù)過程順利，出血600 ml，輸血400 ml。術(shù)后第1～2天均為3000 IU凝血酶原復(fù)合物，術(shù)后第3天減為1500 IU，第4～6天減為1200 IU，此后逐漸減量至術(shù)后第12天停用。術(shù)后第13天出現(xiàn)左下肢腫脹，超聲示左下肢深靜脈廣泛血栓形成，予左下肢抬高制動及低分子肝素抗凝，治療后患者左下肢腫脹逐漸消失，低分子肝素逐漸減量停用。術(shù)后50 d再次因左下肢腫脹、陰囊靜脈曲張腫脹入院?？紤]為靜脈血栓后遺癥，予彈力襪，口服西洛他唑?qū)ΠY，輸血漿后理療。服用西洛他唑2 d后出現(xiàn)右踝關(guān)節(jié)血腫，停用西洛他唑。術(shù)后2個月出現(xiàn)左側(cè)膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛，考慮關(guān)節(jié)內(nèi)出血，臥床休息輸血漿，逐漸好轉(zhuǎn)。

圖1 手術(shù)前后X線片

2 討論

骨科大手術(shù)術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率較高，國內(nèi)外指南均推薦常規(guī)進(jìn)行藥物預(yù)防。血友病患者行骨科大手術(shù)術(shù)后的血栓預(yù)防目前存在爭議。血友病患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE發(fā)生率目前尚不明確。一般認(rèn)為，血友病患者因為凝血功能障礙，所以血栓形成的風(fēng)險較低。通過檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索詞分別為“hemophilia A，hemophilia B和 joint replacement”，“hemophilia和venous thrombosis”,并分析參考文獻(xiàn)，納入所有行髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換出現(xiàn)靜脈血栓血友病患者的研究。共有8篇文獻(xiàn)，報道13例血友病關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期深靜脈血栓形成（表1）。

Perez回顧分析了42例患者接受71人次手術(shù)，所有患者術(shù)后6周穿彈力襪，10.5%接受間歇性充氣加壓裝置，2.8%接受低分子肝素，1例（1.4%）出現(xiàn)癥狀性下肢深靜脈血栓。另外，通過檢索35篇文獻(xiàn)，認(rèn)為文獻(xiàn)[11]報道血友病關(guān)節(jié)置換靜脈血栓發(fā)生率在0.5%左右。Hermans[10]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血友病患者圍術(shù)期使用彈力襪預(yù)防后，無癥狀性血栓發(fā)生率高達(dá)10%。Buckner[12]通過多中心前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，共納入46例血友病A和B患者，23例（50%）采用間歇性充氣加壓裝置，9例（19.6%）僅應(yīng)用彈力襪，4例（8.7%）同時應(yīng)用間歇性充氣加壓裝置和低分子肝素，未發(fā)生無癥狀性DVT；癥狀性VTE 4.3%，1例（2.2%）DVT和1例（2.2%）PE；4例接受低分子肝素預(yù)防的病例，2例發(fā)生明顯出血。因此，作者認(rèn)為，物理預(yù)防不增加出血風(fēng)險，值得推薦，藥物預(yù)防要慎重。

雖然，多數(shù)文獻(xiàn)[6，15]認(rèn)為，血友病圍術(shù)期血栓形成風(fēng)險較低，但是如果有一些額外的致栓因素，如合并遺傳性高凝、長期應(yīng)用中心靜脈插管、外科手術(shù)圍術(shù)期短期大量應(yīng)用凝血因子、產(chǎn)生抑制物后應(yīng)用旁路制劑、HIV感染等都會導(dǎo)致血栓風(fēng)險升高。其他危險因素還有高齡、腫瘤、肥胖、易栓癥、DVT個人史或家族史[16]。在合并上述血栓危險因素的血友病患者中，如何進(jìn)行血栓預(yù)防目前尚無定論。歐洲血友病治療中心的調(diào)查[17]顯示，超過一半的回應(yīng)者表示會采用藥物預(yù)防策略。美國血友病治療中心的調(diào)查顯示，67%的回應(yīng)者認(rèn)為血友病接受關(guān)節(jié)置換應(yīng)該行血栓預(yù)防，但這其中只有55%的回應(yīng)者常規(guī)采取預(yù)防措施，45%不常規(guī)預(yù)防的醫(yī)生中，78%選擇性進(jìn)行預(yù)防。預(yù)防的手段包括彈力襪（32%）、間歇性充氣加壓裝置（35%）、低分子肝素（24%）、磺達(dá)肝素（1%）、普通肝素（3%）、華法林（4%）、阿司匹林（1%）等[18]。歐洲麻醉學(xué)會的指南建議個體化評估血友病患者的VTE風(fēng)險，避免過多的替代因子輸入，建議采用物理預(yù)防，不建議常規(guī)采用藥物預(yù)防，藥物預(yù)防推薦在維持VIII/IX 0.6～1.0 IU/ml的前提下應(yīng)用低分子肝素。對于有抑制物的血友病患者，不建議應(yīng)用藥物預(yù)防[19]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians,ACCP）[5]建議有出血風(fēng)險的患者，間歇性充氣加壓裝置被建議作為一線預(yù)防措施。術(shù)中或術(shù)后早期就應(yīng)該開始應(yīng)用直到患者恢復(fù)日?；顒?。美國骨科醫(yī)師協(xié)會（American Academy of Orthopedic Surgeons,AAOS）[20]則建議應(yīng)用阿司匹林、華法林或不用。藥物預(yù)防，如低分子肝素和磺達(dá)肝素一般用于有其他額外的致栓因素時。需要仔細(xì)評估相關(guān)風(fēng)險，精確計算凝血因子替代治療的用量，適當(dāng)減少抗凝藥物的用量，嚴(yán)密監(jiān)測出凝血情況。對于有抑制物的血友病患者，藥物預(yù)防不應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用[21]。另外，Girolami等[22]通過對血友病血栓的個案報告進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，血友病B血栓的報道相對更多，并且多發(fā)生于輸注凝血酶原復(fù)合物后。這和我們的報道是類似的，本研究患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率為1%左右(1/98)，且發(fā)生于1例血友病B輸凝血酶原復(fù)合物的患者。血友病B是因為IX因子缺乏所致。研究發(fā)現(xiàn)，正常人群中IX因子是血栓形成中的重要因子，有較強的致栓性，抑制IX因子能夠預(yù)防血栓形成。對于血友病B患者，圍術(shù)期替代治療可選擇純化IX因子或凝血酶原復(fù)合物。凝血酶原復(fù)合物含II、VII、IX、X，凝血酶原復(fù)合物能夠增加血栓形成風(fēng)險，原因可能與制備過程中形成的維生素K依賴的酶原有關(guān)，應(yīng)用純化IX因子替代凝血酶原復(fù)合物能夠降低血栓風(fēng)險。但因為IX因子本身具有很強的致栓性，所以圍術(shù)期需要輸入大量IX因子或含IX因子的凝血酶原復(fù)合物，都會明顯增加血栓形成的風(fēng)險[23]。

表1 血友病患者關(guān)節(jié)置換的圍術(shù)期VTE數(shù)據(jù)

本例患者出現(xiàn)血栓可能有以下幾個原因。首選，患者接受的是髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后制動時間長，手術(shù)出血會激活凝血系統(tǒng)，雖然血友病患者IX因子缺乏，但是圍術(shù)期大量應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物，凝血障礙已經(jīng)糾正，甚至?xí)驼Ｈ艘粯映霈F(xiàn)高凝狀態(tài)。其次，根據(jù)我們的經(jīng)驗，血液科醫(yī)師對手術(shù)本身的特點了解不足，根據(jù)大手術(shù)制定的圍術(shù)期凝血因子替代方案可能導(dǎo)致凝血因子過量的應(yīng)用。關(guān)節(jié)置換手術(shù)術(shù)后血栓風(fēng)險較高，而且即使發(fā)生出血，一般也不是危及生命的大出血。再次，由于經(jīng)濟原因，目前血友病B圍術(shù)期應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物為多，純化IX因子價格昂貴，大量使用一般患者很難負(fù)擔(dān)，也是血友病B圍術(shù)期血栓風(fēng)險較高的原因。

血友病患者血栓的治療目前尚無指南。Hermans[10]報道了3例無癥狀血栓，其中2例自行消失，1例應(yīng)用了兩周低分子肝素后消失。文獻(xiàn)中，多數(shù)血友病深靜脈血栓的患者應(yīng)用低分子肝素或肝素，血栓都可逐漸機化吸收，但在此過程中，還要同時配合應(yīng)用凝血因子替代，警惕抗凝過程中的出血。患者予低分子肝素抗凝，監(jiān)測癥狀和凝血時間，血栓可以吸收。若患者發(fā)生出血，可以輸注血漿或凝血因子進(jìn)行糾正。同時，如果合并血栓后遺癥等，可應(yīng)用一些物理康復(fù)措施減輕癥狀。

總之，外科醫(yī)師和血液科醫(yī)師都應(yīng)該對血友病血栓事件進(jìn)行關(guān)注，在大量使用凝血因子進(jìn)行替代治療的背景下，血友病患者的血栓事件可能會逐漸表現(xiàn)出來，目前的醫(yī)學(xué)模式背景下，血液內(nèi)科醫(yī)師和外科醫(yī)師的交流溝通仍然不充分，外科醫(yī)師過于依賴血液內(nèi)科醫(yī)師的會診方案，而血液內(nèi)科醫(yī)師對手術(shù)特點、出血的風(fēng)險了解不足。因此，圍術(shù)期的最佳管理策略仍然需要繼續(xù)探索。未來，多學(xué)科診療模式(multiple disciplinary team,MDT)的開展，包括血液內(nèi)科、血管外科、骨科醫(yī)師的共同參與，可能會對血友病患者的最佳診療策略產(chǎn)生積極的作用。

綜上所述，血友病患者VTE并發(fā)癥發(fā)生率較低。大多數(shù)報道的病例都同時合并其他致栓因素。目前關(guān)于血友病圍術(shù)期血栓預(yù)防尚未形成共識。對于大多數(shù)患者，彈力襪及間歇性充氣加壓裝置等物理預(yù)防措施就足夠。對于有額外血栓風(fēng)險的患者可以考慮藥物預(yù)防。隨著替代療法的應(yīng)用，血友病患者預(yù)期壽命的延長，接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)逐漸增多，亟需高質(zhì)量前瞻性隨機對照研究來評估血友病DVT的發(fā)生率及比較物理預(yù)防和藥物預(yù)防的有效性。外科醫(yī)師必須意識到血友病圍術(shù)期血栓的可能性并權(quán)衡出血及血栓的風(fēng)險來選擇具體的預(yù)防策略。