曾秋燕 唐春林(通信作者)

510095廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州

目前，臨床上常用麻醉類(lèi)藥物包括：丙泊酚靜脈麻醉藥物、苯二氮?類(lèi)麻醉藥物、氯胺酮麻醉藥物、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物以及吸入麻醉劑等麻醉藥物，經(jīng)調(diào)查顯示，使用后其不僅對(duì)軸突髓鞘重要組成部分的少突膠質(zhì)細(xì)胞有造成凋亡的作用[1-2]，還會(huì)誘發(fā)神經(jīng)元的凋亡[3]。針對(duì)麻醉藥物對(duì)身體造成的神經(jīng)毒性，既往研究方法中主要以合理應(yīng)用麻醉藥物的劑量以及頻率進(jìn)行控制，現(xiàn)階段對(duì)于需行麻醉患者，預(yù)先給予右美托咪定藥物，能有效對(duì)抗麻醉藥物的神經(jīng)毒性，使神經(jīng)元免受毒性危害，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量。

麻醉藥物神經(jīng)毒性作用

1958年Goldman報(bào)道了第1例應(yīng)用利多卡因引起的罕見(jiàn)毒性反應(yīng)以來(lái)[4]，短暫性神經(jīng)功能障礙被認(rèn)為是椎管內(nèi)麻醉最常見(jiàn)的神經(jīng)并發(fā)癥，在4 000～10 000 例患者的大規(guī)?；仡櫺哉{(diào)查中顯示[5]，使用局麻藥后持久性神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生率在0.01%～0.7%?？蒲腥藛T早在20世紀(jì)80年代將懷孕大鼠暴露于氟烷后發(fā)現(xiàn)，其后代顯示異常的行為表現(xiàn)和突觸形成。實(shí)驗(yàn)室將小劑量的丙泊酚麻醉藥物反復(fù)給予出生7 d后的大鼠，其可能安全性特別高，而將中劑量或高劑量的丙泊酚麻醉藥物反復(fù)給予將嚴(yán)重影響大鼠的認(rèn)知功能[6]。咪達(dá)唑侖麻醉藥物為苯二氮?類(lèi)的代表藥物。反復(fù)給予小鼠咪達(dá)唑侖麻醉藥物后，可導(dǎo)致新生小鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)目明顯增加，且對(duì)導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元比值降低，具有一定的神經(jīng)毒性作用。氯胺酮對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物神經(jīng)毒性的大量研究表明，對(duì)嚙類(lèi)動(dòng)物使用氯胺酮后，對(duì)其神經(jīng)毒性的作用表現(xiàn)相對(duì)較長(zhǎng)，作為非競(jìng)爭(zhēng)性甲基-天冬氨酸受體拮抗劑，其可引起大鼠腦內(nèi)甲基-天冬氨酸受體上調(diào)；當(dāng)氯胺酮作用消退后，上調(diào)的甲基-天冬氨酸受體使細(xì)胞鈣離子內(nèi)流增加，當(dāng)超過(guò)自身調(diào)節(jié)能力時(shí)，將引起其病理、生理的變化，如促進(jìn)活性氧生成與線粒體功能損傷等變化，最終導(dǎo)致大鼠細(xì)胞死亡。在對(duì)大鼠應(yīng)用阿片類(lèi)麻醉藥物的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)育期的大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可造成不同程度的傷害，其主要表現(xiàn)為增加分子半胱天冬酶(caspase)信號(hào)的凋亡，將阿片類(lèi)麻醉藥物注射于出生6 d的小鼠后，小鼠大腦內(nèi)凋亡程序和caspase 通路被激活，致使其β淀粉樣蛋白水平升高。

右美托咪定對(duì)麻醉藥物神經(jīng)毒性保護(hù)機(jī)制

減少兒茶酚胺的釋放：人體會(huì)在受到刺激后產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，這增加了神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)興奮性谷氨酸鹽的敏感性，加重了神經(jīng)細(xì)胞缺氧、缺血，并且當(dāng)神經(jīng)缺血癥狀出現(xiàn)時(shí)，谷氨酸的興奮性毒性會(huì)增加。有研究表明，將右美托咪定應(yīng)用于腦缺血狀態(tài)下的大鼠時(shí)，可使兒茶酚胺的釋放量減少[7-8]，其作用的發(fā)揮是通過(guò)增強(qiáng)Mdm-2 和細(xì)胞淋巴瘤白血病基因(Bcl)-2 的表達(dá)，進(jìn)而減弱中樞交感神經(jīng)的活性，阻滯交感神經(jīng)，并同時(shí)使兒茶酚胺的循環(huán)水平有所降低，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用。

降低谷氨酸興奮性毒性：谷氨酸是一種氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，其具有一定的興奮性，當(dāng)其處于高濃度狀態(tài)下時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞受體激活過(guò)度，增加了神經(jīng)細(xì)胞凋亡[9]。在結(jié)合于大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢α腎上腺素受體結(jié)合后，谷氨酸會(huì)發(fā)揮一定的作用，在激活谷氨酞胺酶的過(guò)程中，右美托咪定增強(qiáng)了谷氨酸的氧化代謝能力，同時(shí)抑制電壓門(mén)控性鈣離子通道，直接降低了谷氨酸的釋放量。

營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，抑制神經(jīng)元凋亡：在相關(guān)學(xué)者的研究中指出，右美托咪定可以通過(guò)依賴(lài)于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的通路，使星型膠質(zhì)細(xì)胞腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)增加，減少神經(jīng)元的凋亡數(shù)量。也有學(xué)者指出，當(dāng)激活腎上腺素受體后，會(huì)阻斷線粒體發(fā)出誘導(dǎo)凋亡的信號(hào)通路，而啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路會(huì)激活絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)。在大鼠處于不完全性腦缺血損傷的情況下，可對(duì)模型進(jìn)行下調(diào)促凋亡蛋白和上調(diào)抗凋亡蛋白操作，以此來(lái)達(dá)到腦保護(hù)的效果，也因此右美托咪定可以減少和預(yù)防麻醉藥物所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性

抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)：當(dāng)中樞α2受體被右美托咪定激活后，會(huì)降低交感神經(jīng)興奮性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。有研究表明，對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠進(jìn)行右美托咪定給藥后，小鼠出現(xiàn)頸迷走神經(jīng)興奮狀態(tài)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)小鼠的存活率有所上升，并抑制了炎性因子的釋放。通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)的查閱后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，減低了TNF-α、IL-1等炎性因子的釋放，進(jìn)而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

綜合以上分析，臨床麻醉所使用的藥物對(duì)神經(jīng)具有一定毒性作用，不同研究有不同機(jī)制見(jiàn)解，麻醉藥物與神經(jīng)損傷之間的關(guān)系尚待更深更明確的系統(tǒng)研究，但右美托咪定作為α2腎上腺素受體激動(dòng)劑經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)證明其對(duì)抗麻醉藥物神經(jīng)毒性作用是具有保護(hù)作用的，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

基本藥物保障水平大幅提升

11月2日，第十九屆中國(guó)藥師周在重慶市開(kāi)幕。開(kāi)幕式上，中國(guó)藥學(xué)會(huì)發(fā)布《2019年中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院用藥監(jiān)測(cè)報(bào)告》?！秷?bào)告》指出，2018年《國(guó)家基本藥物目錄》調(diào)整后，各級(jí)醫(yī)院基本藥物使用金額、頻度占比均有所上升，整體藥品品規(guī)數(shù)增幅達(dá)34.4%，金額增幅達(dá)124.7%，使用頻度增幅達(dá)50.8%，表明基本藥物保障水平大幅提升。

據(jù)悉，《報(bào)告》共納入覆蓋全國(guó)的二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院等926 家，以其2014-2019年上半年連續(xù)數(shù)據(jù)作為研究對(duì)象，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行深度挖掘與科學(xué)分析形成。

《報(bào)告》指出，5年多來(lái)，醫(yī)院不同類(lèi)別藥品的品種數(shù)、金額、用量占比增速趨緩，反映了醫(yī)院用藥結(jié)構(gòu)處于總體穩(wěn)定狀態(tài)，但抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑的使用金額占比持續(xù)上升。在基本藥物方面，2019年上半年數(shù)據(jù)顯示，樣本醫(yī)院基本藥物使用品規(guī)數(shù)由783 個(gè)增長(zhǎng)至1052個(gè)，金額占比由12.1%增長(zhǎng)至27.2%，使用頻度占比由31.3%增長(zhǎng)至47.1%，日均費(fèi)用由5元增長(zhǎng)至7.5元。其中，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑品規(guī)增幅達(dá)81.4%，相關(guān)人群成為基本藥物政策調(diào)整的最大受益者?！秷?bào)告》還針對(duì)兩輪國(guó)家醫(yī)保談判品種、“4+7”帶量采購(gòu)品種進(jìn)行了專(zhuān)題分析。