劉露，崔馨月，張宇晶，許偉國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2004年發(fā)布的關于兒科用醫(yī)療器械的可用性壁壘報告中指出，目前的兒科用醫(yī)療器械不能滿足日益增長的需求[1]，我國也存在同樣的問題。因此，應對兒科用器械的研發(fā)給與更多的政策支持。2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局第168號公告中規(guī)定專用于兒童，且具有明顯臨床優(yōu)勢的醫(yī)療器械可優(yōu)先審批。

經(jīng)分析，兒科臨床試驗開展困難的主要原因如下：①兒科臨床試驗費用高，但兒科市場小，開發(fā)利潤低；②受試者不容易招募或注冊登記，可獲得的針對目標適應癥的患者人數(shù)遠低于相應的成年人群體；兒童樣本難以獲得，同一適應癥，成人和兒科人群的臨床效果可能并不相同[2]；③兒童在生理與成人有很大的差別，年齡越小，差別越大；兒童的解剖生理、功能代謝、腎清除率、體重與體表面積與成人存在較大不同[3]；④兒童的心理認知因素較為復雜，也與成人間存在較大的差別；不同年齡兒童心理認知發(fā)育水平存在差異，其對治療措施和試驗程序的感受也與成人存在一定的差異；試驗中所經(jīng)受的疼痛與不適，對血的恐懼及被侵害的感覺對于兒童來說，可能都是不可接受的[4]。相比成人，兒科人群參加臨床試驗需要更加嚴苛的倫理條件，臨床試驗過程中存在諸多的困難，使得開展兒科人群臨床試驗的難度遠遠大于成人。

數(shù)據(jù)外推（簡稱“外推”）最早由美國FDA提出，指“從通過已有成人數(shù)據(jù)得到最佳利用以支持兒科患者”的研究方法。這種方法可以最大化利用現(xiàn)有成人數(shù)據(jù)，減少所需的兒科臨床試驗，使兒科人群更及時獲得安全有效的器械。

1 我國兒科人群及兒科用醫(yī)療器械的監(jiān)管現(xiàn)狀

1.1 兒科人群的定義及兒科用醫(yī)療器械

《兒科學》明確了兒科的定義和范圍：① 新生兒期：出生后至剛滿28 d；② 嬰兒期：出生至剛滿1周歲；③ 幼兒期：1周歲至滿3周歲；④ 3歲至18歲仍為兒童。此外，還明確了胎齡＜37周的新生兒為早產(chǎn)兒，出生體重＜2 500 g為低出生體重兒，＜1 500 g極低出生體重兒，＜1 000 g為超低出生體重兒[5]。

醫(yī)療器械適用范圍中如適用人群包括兒科患者，應屬于兒科用醫(yī)療器械。

2 美國成人醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群使用現(xiàn)狀

FDA在2004年發(fā)布了兒科用醫(yī)療器械上市前評估的指導原則[6]，在2016年發(fā)布了利用現(xiàn)有成人用醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群使用的指導原則[7]。

2.1 兒科用醫(yī)療器械上市前評估的指導原則

兒科用醫(yī)療器械上市前評估的指導原則內容主要有以下幾個方面：①定義兒科群體和兒科用醫(yī)療器械；②確定兒科用醫(yī)療器械的安全性和有效性的信息類型；③確定在臨床研究中對兒科人群的保護。

FDA根據(jù)《食品藥品和化妝品法》對兒科人群的定義：新生兒（從出生到前28 d）、嬰幼兒（29 d至2歲）、兒童（2歲至12歲）、青少年（12歲至21歲，但不包括22歲生日）[8]。FDA也指出這種劃分僅作為參考，個體體重、生理發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等因素通常是更加適合的指標。另外，定義了低體重兒（體重小于2.5 kg的新生兒）、過低體重兒（體重小于1.5 kg的新生兒）、青春期前期（年齡從11歲到13歲）。 由此也可看出，我國與美國對于兒科人群的定義略有差異。

因為兒科群體是弱勢群體，應采取特別的措施保護其安全。當研發(fā)兒科醫(yī)療器械時應重點考慮身高、體重、生長發(fā)育、激素及同成人群體的解剖與生理差異等。同時，評價兒科用醫(yī)療器械的安全性和有效性的科學證據(jù)時應充分考慮非臨床證據(jù)，所需要的證據(jù)數(shù)量和類型與器械的性質，器械在成人群體中的已知信息，器械在兒科群體中的已知或可預測信息、病因和治療現(xiàn)狀等相關。

2.2 利用現(xiàn)有成人用醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群使用的指導原則[7]

該指導原則主要內容有：①定義數(shù)據(jù)外推和兒科群體；②成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群的決策過程和可能限制外推的因素；③外推數(shù)據(jù)中的不確定性；④外推的統(tǒng)計學方法。

外推即通過從既往研究人群中獲取的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)能夠支持醫(yī)療器械在新的兒科患者群體中的適應證。數(shù)據(jù)外推分為完全外推和部分外推。完全外推是將現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)直接作為前瞻性兒科臨床數(shù)據(jù)，用于兒科器械有效性或安全性的判定。部分外推則是通過一個統(tǒng)計學模型將現(xiàn)有數(shù)據(jù)和兒科數(shù)據(jù)或前瞻性兒科臨床數(shù)據(jù)整合，用于兒科器械有效性或安全性的判定。此外，適當時，可將一個兒科亞群的數(shù)據(jù)外推至另外一個兒科亞群。

外推的恰當性與數(shù)據(jù)的科學性即現(xiàn)有成人數(shù)據(jù)和/或群體特征與預期兒科亞群的相似性、成人數(shù)據(jù)的質量密切相關。數(shù)據(jù)外推應重點關注：①治療的成人疾病是否發(fā)生在兒科人群；②現(xiàn)有數(shù)據(jù)中用于評價器械的評價指標是否與兒科人群相關；③器械的類型，植入或非植入器械；④成人和兒科人群使用的器械特性的差異；⑤器械在兒科人群中使用時，是否存在特定特征。外推的不確定性主要包括人為因素和生長發(fā)育可能影響器械在兒科患者中的安全性；器械上市后，醫(yī)學實踐發(fā)生了變化，歷史數(shù)據(jù)可能與前瞻性收集的數(shù)據(jù)存在差異等。確定外推適當時，利用已有數(shù)據(jù)如臨床研究、臨床文獻或登記研究多采用貝葉斯方法，將先驗信息與當前信息整合。

3 我國醫(yī)療器械臨床評價定義及器械分類

3.1 醫(yī)療器械臨床評價的定義及途徑

醫(yī)療器械臨床評價指為申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程[9]。對于申報器械有三條途徑對產(chǎn)品開展臨床評價：①列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價；②通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價；③通過臨床試驗進行臨床評價。

3.2 醫(yī)療器械的分類

在準備開展數(shù)據(jù)外推工作之前，應根據(jù)醫(yī)療器械的適用人群是否包括兒科人群對器械進行分類：①兒科人群專用醫(yī)療器械，如嬰兒培養(yǎng)箱僅用于嬰兒的培養(yǎng)和護理；②成人專用醫(yī)療器械，適用人群僅限于成人帕金森病治療的植入式腦起搏器；③成人與兒科人群通用的醫(yī)療器械，如適用于成人和兒科的X射線計算機體層攝影設備，一般用于常規(guī)的臨床CT檢查。

4 數(shù)據(jù)外推

4.1 外推模式

借鑒美國FDA的經(jīng)驗， 建議我國成人已有醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群分為完全外推、部分外推和不進行外推。兒科人群包括幾個兒科亞群，如早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童等，不同的兒科亞群之間在生理、心理和事物認知度等方面亦存在差異。因此，確認外推的目標人群非常重要。如目標人群與已知人群高度相似，可將現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)直接作為前瞻性兒科數(shù)據(jù)，用于兒科器械安全有效性證據(jù)的情形屬于完全外推。如目標人群與已知人群間具有一定相似性，需通過科學的方法將現(xiàn)有數(shù)據(jù)和兒科數(shù)據(jù)整合，用于兒科器械安全有效性證據(jù)的情形屬于部分外推。不進行外推即目標人群與已知人群間不具相似性，不能進行外推。數(shù)據(jù)外推一般發(fā)生在成人與兒科人群均可使用的醫(yī)療器械，兒科人群專用的醫(yī)療器械，不宜使用成人數(shù)據(jù)外推。在適當?shù)那闆r下，可以將已有的成人數(shù)據(jù)及一個兒科亞群的數(shù)據(jù)外推至另一個兒科亞群。用于所有的兒科亞群應分析不同亞群兒科人群之間的差異。此外，當對于器械對于兒科人群或某個兒科亞群的疾病情況的發(fā)生、發(fā)展等尚不充分掌握時，會給數(shù)據(jù)外推帶來較大的不確定性。

數(shù)據(jù)外推的前提是已有臨床數(shù)據(jù)的合規(guī)性和科學性。合規(guī)是科學的前提，即數(shù)據(jù)來源是否符合相關法律法規(guī)的要求，如境內的臨床試驗數(shù)據(jù)首先應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求?？茖W性主要包括數(shù)據(jù)的相關性及數(shù)據(jù)質量兩個方面。相關性應體現(xiàn)在已有的成人數(shù)據(jù)與擬外推的目標人群是否具有相關性：①是否用于相同的適用范圍，如輸液泵，注射泵類產(chǎn)品為臨床常用的輸液輔助裝置，主要用于精密輸注某些特殊藥物，通常適用于成人和兒科患者；②是否用于相同疾病的診斷或治療，如植入式迷走神經(jīng)刺激器通過植入的脈沖發(fā)生器間斷地發(fā)射電流脈沖刺激迷走神經(jīng)達到輔助治療成人和兒童藥物難治性癲癇的目的；③相同的測量部位；④相同的使用環(huán)境等。數(shù)據(jù)的質量主要應考慮已有臨床數(shù)據(jù)的充分性和合理性，如是否有充分的臨床試驗數(shù)據(jù)、文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。臨床試驗數(shù)據(jù)中的試驗設計類型及評價指標是否合理，是否運用了可以直接驗證醫(yī)療器械安全有效的評價指標。已有的臨床文獻數(shù)據(jù)是否證明器械在真實世界使用情況時不低于當前的行業(yè)水平，已有的成人使用的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)是否可用于評價產(chǎn)品的長期可靠性。如已有的成人臨床數(shù)據(jù)質量存在問題，不建議對數(shù)據(jù)進行外推。

數(shù)據(jù)在外推時應充分分析評價不同兒科亞群之間的差異，如早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童之間有不同的生理和心理發(fā)育程度及事物的認知程度。

4.2 外推的運用

4.2.1 進口產(chǎn)品境外已獲批兒科人群使用

對于已經(jīng)在境外獲批兒科人群使用的情形，可能有兩種情況，一種是境外僅批準用于兒科人群，另一種是境外批準可以用于成人和兒科人群。對于境外僅批準用于兒科人群的器械，一般不使用成人數(shù)據(jù)外推，僅考慮境外兒科人群外推至境內，在外推中應參考《接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)指導原則》[10]中相應的條款要求。如不同國家或地區(qū)的人類遺傳學特征或人口學特征、疾病發(fā)生率、治療理念、醫(yī)療依從性等、還應考慮境內外對于兒科人群亞群的定義存在的區(qū)別，如我國定義18歲以下為兒科人群，美國FDA規(guī)定22歲以下為兒科人群。如上述方面均不存在差異，則可考慮接受境外兒科人群的臨床數(shù)據(jù)。若存在差異，應提交針對境內兒科人群的臨床數(shù)據(jù)。對于境外批準用于成人和兒科人群的醫(yī)療器械，同上所述應考慮境外數(shù)據(jù)外推至中國境內人群時應考慮的因素，如果經(jīng)分析評價后，存在的差異需要提交境內人群數(shù)據(jù)時，為減少兒科臨床試驗受試者數(shù)量，可以根據(jù)器械的實際特點或已有數(shù)據(jù)的科學性采用境內成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群。

4.2.2 進口產(chǎn)品境外未獲批兒科人群使用

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、總局43號公告，境外申請人應當提交其注冊地或者生產(chǎn)地址所在國家（地區(qū)）允許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，如在境外未批準兒科人群使用，則不應申報兒科人群適用范圍。

4.2.3 國產(chǎn)產(chǎn)品有成人數(shù)據(jù)及部分兒科人群的臨床數(shù)據(jù)

若已有中國成人數(shù)據(jù)及部分兒科人群臨床數(shù)據(jù)，可根據(jù)產(chǎn)品的實際情況，如是否在成人人群與兒科人群存在相似性，將現(xiàn)有的臨床證據(jù)進行整合。整合的前提是現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)質量高，相關性好，可以獲得作為批準兒科人群與成人的科學有效性證據(jù)。如植入式迷走神經(jīng)刺激器在臨床試驗資料中提交成人與一定量的兒科人群的臨床數(shù)據(jù)，結合已有的非臨床研究資料、動物試驗數(shù)據(jù)、臨床文獻信息等，可獲得相應兒科人群的適用批準。

4.2.4 國產(chǎn)產(chǎn)品僅有成人數(shù)據(jù)

僅有中國成人數(shù)據(jù)，可考慮從以下幾個方面進行決策：①疾病的診斷或治療在成人和兒科人群是否相似；②現(xiàn)有成人數(shù)據(jù)中用于評價器械的評價指標是否與兒科人群相同或相似，如植入式人工耳蝸，用于重度和極重度感音神經(jīng)性聾的患者，用于兒科人群與成人的評價療效的詞表不同；③器械的使用部位或接觸方式在成人與兒童上是否相似，如果為植入器械，應關注植入位置及持續(xù)時間在成人和兒科人群之間的差異；④成人和兒科人群使用的器械特性是否有差異，如輸注泵類產(chǎn)品，兒科人群需要更高的輸注精確度，且配套使用的耗材不同；⑤器械在兒科人群中使用時，是否存在特定特征；⑥成人和兒科人群之間的其他差異，如兒科人群的認知度及配合程度會對數(shù)據(jù)外推產(chǎn)生影響及差異會對器械安全有效性的影響。

如X射線計算機體層攝影設備，已有成人影像數(shù)據(jù)，擬利用成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群時，根據(jù)《X射線計算機體層攝影設備注冊技術審查指導原則》[11]，應明確使用的兒科群體的年齡段、體型、適用的部位、典型的劑量信息詳細闡述兒科人群的設計和功能，針對兒童應用過程中可能出現(xiàn)的危險及對應的緩解措施；針對圖像質量和輻射劑量，提交相應測試模體的圖像質量和評估、用于圖像總質量和劑量評估的協(xié)議和系統(tǒng)參數(shù)等，可以不提交兒科人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。同時應為技師、放射醫(yī)生和臨床醫(yī)生、放射醫(yī)生提供兒童檢查的相關的指導和培訓資料，使得設備用于兒科人群使用時風險可控。

4.2.5 臨床評價資料的提交

根據(jù)臨床評價的三種途徑，注冊申請人可根據(jù)擬申報器械的實際情況選擇臨床評價路徑，一般情況下，對于通過列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品，一般不需要提交臨床試驗資料，對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價的器械，如申報器械擬申報用于兒科人群的適用范圍，可優(yōu)先選擇已經(jīng)批準的適用于兒童的同品種產(chǎn)品，再進行差異性分析，進而提交相應的證據(jù)支持。如申報器械與選擇的同品種產(chǎn)品的差異在于適用范圍中兒科人群的增加，應優(yōu)先考慮是否可以運用已有的成人的臨床數(shù)據(jù)外推至兒科人群。通過臨床試驗進行臨床評價的醫(yī)療器械，在臨床試驗設計時應考慮是否可用成人數(shù)據(jù)作為典型人群替代兒科人群，或者在成人數(shù)據(jù)的基礎上納入少量的兒科人群數(shù)據(jù)。

4.3 外推的方法

用于兒科人群的醫(yī)療器械的注冊申報，應充分利用已有的非臨床證據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)等進行評價，結合已有的成人數(shù)據(jù)，合理利用已有的數(shù)據(jù)進行外推。借鑒美國FDA的指南文件，在確定外推使用適當?shù)那闆r下，采用貝葉斯方法。貝葉斯方法使用貝葉斯原理，將先驗信息與當前信息整合在某個觀察指標上，例如主要評價指標。在分析的過程中根據(jù)器械不同需要建立不同的模型。

5 小結

成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群能最大限度地利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，減少不必要的兒科人群臨床試驗，從而促進調動生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)兒童用器械的積極性，用科學的方法保證兒科用器械的安全性、有效性的有效措施。

本文簡述了美國成人用醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群的相關要求，借鑒其經(jīng)驗，從醫(yī)療器械技術審評角度初步探討我國成人器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群，以期促建我國數(shù)據(jù)外推的開展。

與美國相比，我國尚無成人數(shù)據(jù)向兒科人群外推的相關指南文件，面臨許多困難。因此，在與國際接軌的同時，需要保障我國開展數(shù)據(jù)外推的科學性和可行性，同時需要審評團隊與業(yè)界專家的通力合作，也需要相關領域專家和企業(yè)研發(fā)人員的寶貴建議，以期在關鍵問題上達成共識，促進兒科用醫(yī)療器械的發(fā)展，最終造福兒童。