徐玫芳 鄭巧靈 馮昌銀 吳龍 楊映紅

肺腸型腺癌（pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC）在最新WHO（2015）肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類[1]中，定義為原發(fā)于肺的，與結(jié)直腸腺癌相似的一種腺癌，屬于肺腺癌的組織學變型。PEAC發(fā)病率低，自Tsao等[2]于1991年首次報道以來，至今國內(nèi)外文獻報道的僅100多例。本科室同時期收到肺腺癌標本6 011例中發(fā)現(xiàn)PEAC15例，僅占所有肺腺癌病例數(shù)的0.25%。由于PEAC較少見，目前對其臨床病理特征、診斷要點及預后等認識比較有限?，F(xiàn)回顧性分析15例原發(fā)性PEAC并復習相關文獻，探討該腫瘤的臨床特征、病理形態(tài)、免疫表型、分子特征、診斷、鑒別診斷及預后，旨在提高對本病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料

收集福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院2012年1月—2018年2月診治的15例PEAC，包括：胸腔鏡肺葉切除12例，CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢2例，纖維支氣管鏡肺活檢1例，均有完整的臨床病理資料。

1.2 方法

標本采用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，分別行HE染色、免疫組化（EnVision二步法）染色及實時熒光定量PCR檢測。免疫組化試劑均購自福州邁新公司，選用抗體包括 CK7、CDX2、CK20、MUC2、TTF1、Napsin A、SPB，結(jié)果判定：CK7、CK20、MUC2、Napsin A、SPB細胞質(zhì)呈棕黃色著色為陽性，CDX2、TTF1細胞核呈棕黃色著色為陽性。EGFR基因突變檢測試劑盒，EML4-ALK和ROS1融合基因檢測試劑盒均購自廈門艾德公司。

1.3 診斷標準

所有病例均由2名高年資病理醫(yī)師重新閱片，鏡下復習HE形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果，根據(jù)WHO（2015）肺腺癌組織學分型標準[1]明確診斷為PEAC，并通過臨床病史和影像學檢查排除了結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移。臨床分期參照肺癌TNM分期標準。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本組男性13例，女性2例，男女比為6.5：1。年齡45～81歲，平均（62.8±9.6）歲。以咳嗽、咳痰、咯血、胸悶或胸痛就診的8例，肩胛骨區(qū)疼痛的1例，體檢發(fā)現(xiàn)肺占位的6例。腫瘤發(fā)生于左上肺7例，右上肺4例，左下肺3例，右下肺1例。臨床分期：IA期2例，IB期1例，IIA期2例，IIB期1例，IIIA期6例，IIIB期2例，IV期1例。12例手術治療（單純手術2例，手術聯(lián)合靶向治療1例，手術聯(lián)合化療6例，手術聯(lián)合放化療3例），3例活檢（1例行放化療，1例行化療聯(lián)合抗血管靶向治療，1例未治療）。隨訪4～57個月，3例患者死亡（1例伴骨轉(zhuǎn)移，出院后5個月死亡；1例活檢后20個月，腦轉(zhuǎn)移死亡；1例術后35個月，雙肺轉(zhuǎn)移死亡），其余12例生存狀態(tài)良好。所有患者直至死亡或隨訪結(jié)束時，均未發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤性病變（胃腸道腺癌）。

2.2 病理檢查

2.2.1 眼觀 12例手術根治標本：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，大小不等，最大徑1.0～6.2 cm（中位數(shù)2.6 cm），均無包膜，境界欠清，切面灰白或灰黃色，質(zhì)中或偏硬，部分腫瘤伴壞死，部分可見臟層胸膜凹陷。

2.2.2 鏡檢 腫瘤組織呈不規(guī)則腺樣或篩狀，部分呈乳頭狀，少數(shù)呈實性巢團狀，部分腺腔內(nèi)可見粉塵樣壞死物及核碎裂（見圖1）。腫瘤細胞呈高柱狀、假復層排列，胞質(zhì)豐富嗜酸性，可見刷狀緣，胞核卵圓、深染或空泡狀，可見小核仁，核分裂象易見（見圖2）。所有病例上述腸型腺癌成分均超過腫瘤的50%，2例伴微乳頭結(jié)構(gòu)，分別占腺癌成分的30%、10%；1例伴腺泡結(jié)構(gòu)，約占30%；1例伴貼壁結(jié)構(gòu)，約占15%；1例伴乳頭和微乳頭結(jié)構(gòu)，各占5%。3例腫瘤伴壞死，2例伴脈管瘤栓，7例侵犯胸膜，6例縱隔或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.3 免疫表型 腫瘤細胞均至少表達1種腸型分化標記：CDX2（見圖3）、CK20（見圖4）、MUC2的陽性率分別為80%（12/15）、40%（6/15）、50%（1/2）；13例表達CK7（見圖5），陽性率為86.7%（13/15），其余肺泡上皮標記TTF1（見圖6）、Napsin A、SPB的陽性率分別為46.7%（7/15）、26.7%（4/15）、12.5%（1/8）。

2.2.4 基因檢測 本組8例行EGFR基因突變檢測、5例行EML4-ALK融合基因檢測、2例行ROS1融合基因檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1例EGFR突變，突變率為12.5%（1/8），為21號外顯子L858R突變；未發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因和ROS1融合基因。

3 討論

1991年，Tsao等[2]首次將1例具有腸型分化特點的原發(fā)性肺腺癌，命名為PEAC，隨后越來越多的病例被報道。2011年由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）聯(lián)合公布的肺腺癌國際多學科分類，首次將PEAC列為浸潤性肺腺癌的獨立變型[3]。最新WHO（2015）肺腫瘤組織學分類，正式將PEAC列為肺腺癌的組織學變型，定義為組織學上與結(jié)直腸腺癌相似的一類原發(fā)性肺腺癌[1]。由于肺腺癌常顯示組織學異質(zhì)性，當有超過50%的腸型腺癌成分，就能診斷為PEAC。

PEAC多發(fā)于中老年人，男性多見[4]。多以咳嗽、痰中帶血、氣促、胸悶/胸痛、聲嘶等肺腺癌常見癥狀就診[5]，發(fā)生骨或腦轉(zhuǎn)移時，則會出現(xiàn)骨痛或頭痛；小部分患者無癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肺占位而就診。影像學表現(xiàn)同浸潤性肺腺癌，胸部X線或CT提示肺部結(jié)節(jié)，伴/不伴肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大；PET-CT和顱腦MRI等則可明確病變的范圍，幫助評估臨床分期。

圖1 肺腸型腺癌

圖2 肺腸型腺癌

圖3 肺腸型腺癌

PEAC常發(fā)生于肺的周邊部，大體形態(tài)與經(jīng)典型肺腺癌類似。鏡下，癌組織形態(tài)類似于結(jié)直腸腺癌，呈不規(guī)則腺樣、篩狀或管狀乳頭狀，分化差時呈實性巢團狀，腺腔內(nèi)常見粉塵樣壞死物及明顯的核碎裂，癌細胞呈高柱狀、假復層排列，胞質(zhì)豐富嗜酸性，可見刷狀緣，胞核呈柱狀或卵圓形，深染或空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見。PEAC常顯示組織學異質(zhì)性，可混合如腺泡、微乳頭等常見的肺腺癌組織學類型，但腸型腺癌成分必須≥50%。

圖4 肺腸型腺癌

圖5 肺腸型腺癌

圖6 肺腸型腺癌

PEAC可表達CDX2、CK20、MUC2或SATB2[6]等腸型分化標記，部分PEAC僅有腸型形態(tài)，而不表達腸型標記。肺泡上皮標記表達不一，CK7在絕大多數(shù)病例中呈陽性表達，但也有CK7陰性的病例報道[7]，半數(shù)病例表達TTF1，部分病例表達Napsin A、SPB。Chen等[8]通過分析已報道的129例PEAC中CK20、CDX2、CK7、TTF-1的表達，發(fā)現(xiàn)CK7和CDX2的表達率最高，分別為89.9%（116/129）和79.1%（102/129），與之前Nottegar等[9]在46例PEAC的發(fā)現(xiàn)相似（CK7和CDX2是表達率最高的兩個標記，46例均陽性），認為形態(tài)學結(jié)合CK7和CDX2陽性對于診斷PEAC具有重要意義。本組均至少表達1種腸型標記，近半數(shù)（7/15）表達TTF1，CK7和CDX2的表達率分別為86.7%（13/15）和80%（12/15），結(jié)果接近文獻所報道。

PEAC發(fā)病率低，大多是個案報道或小樣本研究，其分子檢測的結(jié)果不盡相同。近期Chen等[8]分析總結(jié)已報道的129例PEAC的分子特征，發(fā)現(xiàn)近半數(shù)（47.6%，39/82）PEAC顯示K-RAS基因在2、3、4外顯子的突變，而EGFR基因、N-RAS基因、EML4-ALK融合基因及BRAF基因的突變率則分別為3.7%（3/82）、7.7%（1/13）、9.9%（7/71）及 0（0/67），故認為PEAC中K-RAS基因突變率較高，而EGFR、EML4-ALK等肺腺癌常見基因的突變率較低，提示PEAC可能有著不同于經(jīng)典型肺腺癌的獨特的分子特征。這與之前Nottegar等[10]和László等[11]的報道相似。本組EGFR基因突變率為12.5%（1/8），未發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因和ROS1融合基因，與文獻報道相似，但本組未行K-RAS基因突變檢測，提示在今后的工作中，對于PEAC，除了進行常規(guī)的如EGFR基因突變等的檢測外，也要重視檢測K-RAS基因的突變情況。

PEAC需與以下腫瘤鑒別：（1）肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌（metastatic colorectal adenocarcinoma，MCAC）二者均呈結(jié)直腸腺癌的形態(tài)，可表達CK20、CDX2、MUC2，但MCAC組織學較單一，除腸型形態(tài)外，無其他組織學亞型，且一般不表達CK7、TTF1、Napsin A，極少數(shù)MCAC可表達TTF1[12]，此時可能無法與PEAC完全區(qū)別。因此，既往有結(jié)直腸癌病史的患者，肺部病灶呈腸型組織學形態(tài)，要優(yōu)先考慮診斷為肺MCAC，只有通過詳細的臨床和影像學等檢查排除了結(jié)直腸腺癌肺轉(zhuǎn)移后，才能診斷原發(fā)性PEAC。（2）經(jīng)典型肺腺癌：二者均屬于原發(fā)性肺腺癌，常見腺樣、篩狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，可表達CK7、TTF1、Napsin A，但經(jīng)典型肺腺癌細胞多呈圓形或卵圓形，極少呈高柱狀、假復層排列，且一般不表達CK20、CDX2、MUC2。

PEAC的治療，文獻未有特別的報道，目前同原發(fā)性肺腺癌，即根據(jù)臨床分期的不同，采取以手術治療為主，化療、放療和/或靶向治療為輔的綜合治療方案。由于PEAC非常少見，其預后的報道甚少，長期密切的隨訪十分必要。本組12例行單純手術/手術聯(lián)合化療、放療和/或靶向治療；隨訪期間，3例死于骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移，余12例生存狀態(tài)良好。

總之，PEAC是肺腺癌少見的組織學變型，好發(fā)于中老年男性，其形態(tài)學特征與結(jié)直腸腺癌相似，但常顯示組織學的異質(zhì)性，表達部分腸型分化標記，也可表達部分肺泡上皮標記，CK7和CDX2陽性有助于診斷，但要排除結(jié)直腸腺癌肺轉(zhuǎn)移后，才能做出原發(fā)性PEAC的診斷。EGFR、EML4-ALK等肺腺癌常見基因突變在PEAC中少見，文獻報道以K-RAS突變?yōu)橹鳌Ｄ壳安捎迷l(fā)性肺腺癌的治療方案，長期密切的隨訪有助于預后資料的積累。因該病發(fā)病率低，故仍需積累大量病例進一步綜合分析，以提高對本病的認識。