郭春彥，趙瓊姝，劉錦鈺，袁 靜，李志剛，王曉玲**，邰 雋**

(1 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045 bch_ec@163.com；2 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院科研處，北京 100045)

藥物臨床試驗(yàn)的目的是確定試驗(yàn)藥物的有效性和安全性。而藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件(Adverse Event, AE)則可能會(huì)給受試者造成較大的威脅與侵害，尤其是首次在兒童身上進(jìn)行的試驗(yàn)?；趦和茉囌叩奶攸c(diǎn)，同一診療方式用于不同年齡段兒童時(shí)，其疼痛和不適感以及不良反應(yīng)發(fā)生的概率都會(huì)有所不同，因此兒童參與藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于成年人。為了充分保障兒童受試者的權(quán)利，倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)不良事件進(jìn)行及時(shí)和實(shí)質(zhì)性地審查，而如何審查臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良事件，一直是倫理委員會(huì)的一個(gè)難點(diǎn)。本文針對(duì)某院藥物臨床試驗(yàn)出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行分析，并參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討審查要素，從而保證兒童受試者得到較全面的安全保障。

1 AE的相關(guān)定義及分類

AE是指患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療存在因果關(guān)系[1]。即不良事件不一定與試驗(yàn)藥物有關(guān)，因此其與藥物不良反應(yīng)在概念上是有區(qū)別的。不良事件可以是原有癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常的加重，也可以是新診斷的疾病、新的實(shí)驗(yàn)室異常值等。按AE發(fā)生的嚴(yán)重程度，可分為嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)、重要不良事件(Significant Adverse Event)和非預(yù)期不良事件(Unexpected Adverse Event)，臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良事件僅有一小部分為非預(yù)期不良事件。SAE是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等嚴(yán)重不良事件[2]。重要不良事件是指除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施(如停藥、調(diào)整用藥劑量和對(duì)癥治療)的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常的不良事件。例如患兒參加某藥物臨床試驗(yàn)后出現(xiàn)嘔吐，則屬于AE，若需要停止或減量使用試驗(yàn)藥物，并進(jìn)行對(duì)癥治療，則屬于重要不良事件；若癥狀加重，需要住院治療，則屬于SAE，若判斷為SAE則需立即上報(bào)倫理委員會(huì)以及相關(guān)部門審查。

非預(yù)期不良事件是指所發(fā)生的AE，在之前所有同類藥物的臨床試驗(yàn)中均未報(bào)道過(guò)。尤其是“可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)(Suspected Unexpected Serious Adverse Research, SUSAR)”以及反復(fù)在不同受試者身上出現(xiàn)相同的非預(yù)期不良事件，倫理委員會(huì)均應(yīng)特別關(guān)注，并要求研究者和申辦者收集整理相關(guān)信息，并對(duì)試驗(yàn)藥物再次進(jìn)行安全性分析。

2 案例分析

2.1 不需要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)審查的案例

案例1：一名患兒參加某生長(zhǎng)激素治療矮小癥的多中心、隨機(jī)、階段性治療對(duì)照研究，入組后發(fā)生空腹血糖升高。研究方案、研究者手冊(cè)以及知情同意書中均顯示該試驗(yàn)藥物可能會(huì)使極少數(shù)患兒偶爾出現(xiàn)一過(guò)性高血糖。研究者判斷患兒空腹血糖升高與使用試驗(yàn)藥物可能有關(guān)，屬于“預(yù)期的不良事件”，可繼續(xù)研究，并按醫(yī)囑定期復(fù)查。因此該案例不需單獨(dú)上報(bào)倫理委員會(huì)審查，只需在年度進(jìn)展報(bào)告的AE附表中列出即可。

2.2 需要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)審查的案例

案例2：一名患兒參加治療血友病的臨床試驗(yàn)中，需在家中自行給藥，但因當(dāng)天家中僅有患兒爺爺奶奶看護(hù)，在未充分了解如何使用試驗(yàn)藥物的情況下，自行為患兒注射了超過(guò)規(guī)定劑量2倍的試驗(yàn)藥物。研究者在最近一次的訪視中發(fā)現(xiàn)此問(wèn)題，并對(duì)患兒進(jìn)行了檢查和一定時(shí)期的觀察，沒有發(fā)現(xiàn)該患兒再次出現(xiàn)任何的不良反應(yīng)，該案例應(yīng)屬于“非預(yù)期不良事件”，研究者應(yīng)以方案違背上報(bào)倫理委員會(huì)審查。

案例3：在一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的隨機(jī)、雙盲、安慰劑、后續(xù)為開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的臨床試驗(yàn)中，患兒入組3個(gè)月后出現(xiàn)多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)并住院治療，研究者在患兒入院當(dāng)天向倫理委員會(huì)上報(bào)SAE，經(jīng)倫理委員會(huì)審查，判斷該SAE的發(fā)生與試驗(yàn)藥物有關(guān)，屬于預(yù)期的SAE，要求患兒停止現(xiàn)階段雙盲、安慰劑研究，并按照研究方案直接進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。

2.3 其他情況

案例4：在一項(xiàng)鑒別結(jié)核菌和輔助診斷結(jié)核病的臨床研究中，研究者上交本年度進(jìn)展報(bào)告時(shí)，倫理委員會(huì)審查發(fā)現(xiàn)該研究本中心入組30例患兒，出現(xiàn)AE共計(jì)67例次，雖然研究者判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)的AE僅為3例次，但研究整體出現(xiàn)的AE例次較多，且有9例次AE結(jié)局未知，因此要求該項(xiàng)目匯總和分類AE情況，并在下一次倫理會(huì)上進(jìn)行審查。

3 兒童藥物臨床試驗(yàn)不良事件的倫理審查要素

3.1 關(guān)注“兒童特殊性”

兒童處在生長(zhǎng)發(fā)育的階段，與成年人的代謝不同，相比成年人，兒童參加藥物臨床試驗(yàn)將承受更大的風(fēng)險(xiǎn)，尤其低齡兒童心理認(rèn)知和發(fā)育水平較低，對(duì)其的治療措施和試驗(yàn)程序執(zhí)行均需依靠研究者或監(jiān)護(hù)人。上述案例2，屬于“非預(yù)期不良事件”，是由于其監(jiān)護(hù)人的疏忽或是認(rèn)知有限，使患兒暴露于風(fēng)險(xiǎn)中。另外，兒童參加臨床試驗(yàn)的依從性也是導(dǎo)致出現(xiàn)AE的一大原因，例如某些針劑試驗(yàn)，由于兒童的抵觸情緒未連續(xù)用藥或是上課無(wú)法用藥而出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。還有如血友病患兒因體育課磕碰造成出血等情況，若試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)此類AE，倫理委員會(huì)應(yīng)建議申辦者或研究者制定對(duì)監(jiān)護(hù)人或患兒的關(guān)于該臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)手冊(cè)、要告知患兒堅(jiān)持用藥以及用藥期間的注意事項(xiàng)。某些藥物臨床試驗(yàn)需要患兒或其監(jiān)護(hù)人自行在家用藥，并填寫用藥日記卡，但由于低齡患兒的認(rèn)知水平有限以及無(wú)法正確表達(dá)出現(xiàn)的癥狀或不適，往往造成日記卡中AE內(nèi)容填寫不完整或是漏寫。因此倫理委員會(huì)應(yīng)在初始審查項(xiàng)目時(shí)關(guān)注“兒童特殊性”：① 若是涉及需要低齡兒童配合填寫日記卡的項(xiàng)目，應(yīng)要求研究者或申辦者設(shè)計(jì)出適宜低齡兒童理解的填寫方式，例如以笑臉哭臉判斷疼痛程度，并培訓(xùn)監(jiān)護(hù)人如何觀察和記錄患兒服用試驗(yàn)藥物后的情況。② 由于兒童仍處在生長(zhǎng)發(fā)育階段，機(jī)體代謝在不同年齡兒童中具有多態(tài)性，因此嚴(yán)重AE可能造成兒童組織器官損害或是生長(zhǎng)發(fā)育遲滯等問(wèn)題，若試驗(yàn)藥物出現(xiàn)了影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育的情況，倫理委員會(huì)則應(yīng)要求立即終止該臨床試驗(yàn)，并要求研究者和申辦者密切關(guān)注患兒AE的進(jìn)展。

3.2 關(guān)注AE的收集、記錄及描述

AE收集的起始，定義中是指“服藥后”。一般我們收集AE正確的起始時(shí)間是在知情同意書簽署完之后。AE收集的終點(diǎn)時(shí)間，一般建議無(wú)相關(guān)性的AE/SAE，收集至結(jié)束治療后28天內(nèi)；有相關(guān)性的AE收集至結(jié)束治療后6個(gè)月內(nèi)；有相關(guān)性的SAE則無(wú)期限。記錄AE應(yīng)該使用醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷。如果多項(xiàng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異?？蓺w屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個(gè)不良事件；如無(wú)法明確診斷，則使用癥狀或體征進(jìn)行表述，當(dāng)后期診斷明確時(shí)，對(duì)記錄進(jìn)行更新，以診斷取代之前的癥狀或體征[3]。AE一直是倫理委員會(huì)審查的難點(diǎn)，因其嚴(yán)重程度低于SAE，在核查中經(jīng)常出現(xiàn)漏報(bào)的情況，造成研究不規(guī)范。倫理委員會(huì)獲知AE的途徑一般都是通過(guò)臨床研究年度進(jìn)展報(bào)告，而非研究者主動(dòng)上報(bào)，因此往往是累積了一年的AE一并遞交給倫理委員會(huì)，造成審查困難。倫理委員會(huì)在審查AE時(shí)通常會(huì)關(guān)注如下要素：① AE發(fā)生的頻次和嚴(yán)重程度；② AE是否非預(yù)期；③ 與試驗(yàn)藥物的關(guān)系；④ 采取的措施；⑤ AE的轉(zhuǎn)歸。若預(yù)期的AE發(fā)生頻次和嚴(yán)重程度都高于試驗(yàn)藥品資料記錄，或是非預(yù)期不良事件反復(fù)發(fā)生，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者或研究者修改研究方案和知情同意書，或終止該臨床試驗(yàn)。上述案例4中，倫理委員會(huì)在審查時(shí)要求研究者將所列AE匯總分類，以知情同意書簽署為時(shí)間點(diǎn)，并確定同一患兒出現(xiàn)的所有癥狀是否可歸屬于一種疾病以及確認(rèn)9例次結(jié)局未知的無(wú)相關(guān)性的AE是否收集至結(jié)束治療后28天，同時(shí)要求匯總其他中心AE情況，并進(jìn)行分析。

3.3 關(guān)注“SAE”的報(bào)告

倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)內(nèi)部發(fā)生的SAE進(jìn)行及時(shí)和實(shí)質(zhì)性地審查，SAE也是倫理審查關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容。申辦者或研究者經(jīng)常把重點(diǎn)放在方案的設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上，忽略了AE尤其是SAE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判、防控機(jī)制及處理報(bào)告程序，比如預(yù)期的SAE類型、降低預(yù)期SAE風(fēng)險(xiǎn)的措施、發(fā)生SAE的診療措施、揭盲程序以及終止研究的規(guī)定等[4]。

在研究者提交SAE報(bào)告及倫理審查過(guò)程中，還經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)以下問(wèn)題：

①SAE提交滯后或漏報(bào)：實(shí)際研究中可能會(huì)因?yàn)槭茉囌卟荒馨磿r(shí)隨訪，或訪視時(shí)受試者未能正確理解和回答研究者的詢問(wèn)[5]，而造成獲知患者SAE的時(shí)間滯后，可能會(huì)導(dǎo)致部分風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)[6]，尤其是兒童受試者，因其不能自主表達(dá)，而帶其隨訪的人員有時(shí)并不是父母，而是爺爺奶奶，無(wú)法說(shuō)清楚或是并不了解患兒的情況，因此可能會(huì)出現(xiàn)漏報(bào)，這也使得研究者和倫理委員會(huì)不能夠及時(shí)獲取信息，從而增加患兒的潛在研究風(fēng)險(xiǎn)。2018年國(guó)家藥品審評(píng)中心出臺(tái)了《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》[7]，要求根據(jù)嚴(yán)重不良事件的性質(zhì)(類別)按相應(yīng)時(shí)限向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)快速報(bào)告，說(shuō)明相關(guān)部門已開始關(guān)注此類情況。

②未能提交參研中心SAE情況：多中心臨床研究往往申辦者只向組長(zhǎng)單位提交分中心SAE情況。但根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求：申辦者需要將SAE同時(shí)向涉及同一藥物的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)[2]。同時(shí)還應(yīng)收集各中心SAE情況，定期向所有研究者及研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)匯報(bào)。

③SAE報(bào)告內(nèi)容填寫不完整或不規(guī)范：研究者在填報(bào)SAE時(shí)僅限于對(duì)SAE的描述，而忽略了患兒的基礎(chǔ)疾病、試驗(yàn)藥物的用法用量等與SAE發(fā)生原因相關(guān)的要素，研究者往往只填寫判定結(jié)果，并未說(shuō)明具體判斷依據(jù)，導(dǎo)致在倫理審查時(shí)沒有充分的信息判斷SAE的發(fā)生原因， 而影響倫理審查結(jié)果的及時(shí)性和準(zhǔn)確性。

3.4 關(guān)注“SUSAR”的報(bào)告

對(duì)于預(yù)期不良事件的處理，方案中一般都會(huì)有明確的應(yīng)急處理措施。但對(duì)于非預(yù)期不良事件的發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)受益比往往無(wú)法在第一時(shí)間明確，因此方案中應(yīng)急處理措施是欠缺的、不完善的，倫理委員會(huì)需要根據(jù)發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度對(duì)研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比慎重做出判斷，并從保護(hù)兒童受試者的利益出發(fā)，給出相應(yīng)的審查意見[8]。兒童臨床試驗(yàn)中常因兒童自身原因出現(xiàn)一些“非預(yù)期事件”，例如患兒在臨床試驗(yàn)期間因上呼吸道感染而住院，或是因外傷進(jìn)行手術(shù)等，這些“非預(yù)期事件”屬于嚴(yán)重不良事件，雖然與試驗(yàn)無(wú)關(guān)，但倫理委員會(huì)仍需考慮該事件是否會(huì)增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)，因此需關(guān)注如下問(wèn)題：① 如果患兒反復(fù)出現(xiàn)呼吸道感染或是其他疾病，那么是否適宜參加臨床試驗(yàn)？② 某些血友病患兒因外傷手術(shù)住院，是否會(huì)影響其臨床試驗(yàn)結(jié)果？同時(shí)倫理委員會(huì)還需關(guān)注SUSAR，SUSAR是可疑的、非預(yù)期的SAE，《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》規(guī)定“申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)期間，判斷與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均需要按本標(biāo)準(zhǔn)和程序以個(gè)例安全性報(bào)告的方式快速報(bào)告[7]?！蔽闹小翱隙ǖ摹薄翱梢傻摹保瑫?huì)聯(lián)想起AE相關(guān)性的五分法和七分法，如可能無(wú)關(guān)就應(yīng)歸到可疑了。因此倫理委員會(huì)在審查此類報(bào)告時(shí)應(yīng)該主要考慮原方案是否增加了受試者風(fēng)險(xiǎn)，是否需要重新修訂方案和知情同意書，風(fēng)險(xiǎn)受益比是否仍然合理等與受試者密切相關(guān)等問(wèn)題。

3.5 區(qū)別“本中心AE”與“其他中心AE”

本中心發(fā)生的AE，需要研究者和倫理委員會(huì)進(jìn)行充分的審查與分析，并提出相應(yīng)的解決措施或防范措施，必要時(shí)應(yīng)建議重新修訂方案。尤其是SAE，應(yīng)盡快組織倫理委員進(jìn)行審查，并在最近一次的倫理審查會(huì)上進(jìn)行通報(bào)審查，如有必要應(yīng)組織緊急會(huì)議審查。但在實(shí)際工作中，其他中心的SAE報(bào)告占據(jù)了倫理委員會(huì)收到的SAE報(bào)告的絕大多數(shù)。其他中心的SAE報(bào)告通常只有一張“嚴(yán)重不良事件報(bào)告表(SAE)”，而缺乏其他相關(guān)信息讓本機(jī)構(gòu)研究者和倫理委員會(huì)做出有意義的判斷。目前來(lái)看，研究者和倫理委員會(huì)并不被要求評(píng)估其他中心的個(gè)案不良事件[1]。但作為組長(zhǎng)單位，應(yīng)注意收集外部SAE情況，若出現(xiàn)多例重復(fù)SAE或是多例SUSAR，組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者或研究者匯總?cè)恐行那闆r，提交安全性報(bào)告。

因此，倫理委員會(huì)在審查兒童臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的AE時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注“兒童特殊性”，要充分考慮AE是否會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。同時(shí)倫理委員會(huì)還需關(guān)注“非預(yù)期事件”，尤其是非預(yù)期的不良事件和嚴(yán)重不良事件，無(wú)論該事件是否與試驗(yàn)相關(guān)，均需要考慮是否會(huì)增加兒童受試者的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)的“非預(yù)期不良事件”，倫理委員會(huì)有權(quán)要求研究者、申辦方或數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)收集和提供更多的信息，進(jìn)行匯總分析，并上交倫理委員會(huì)審查。

AE是所有臨床研究中重點(diǎn)關(guān)注的安全性數(shù)據(jù)，在制定方案時(shí)，應(yīng)闡明AE的定義，統(tǒng)一各中心研究者對(duì)AE報(bào)告的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。但是實(shí)際臨床研究中可能會(huì)出現(xiàn)各種難以預(yù)測(cè)的情況，尤其是兒童臨床研究，因此倫理委員會(huì)應(yīng)考慮臨床醫(yī)生和患兒的可操作性，并給出較為具體形象的規(guī)定，并要求申辦者或研究者做好關(guān)于AE報(bào)告要求的培訓(xùn)，提高AE報(bào)告原始數(shù)據(jù)質(zhì)量，減少后期數(shù)據(jù)質(zhì)疑數(shù)量，確保受試者的持續(xù)安全性和研究的科學(xué)性。