任小利 楊鴻艷 林思園 葉磊 于齊濤

摘?要：一直以來(lái)，炎癥都是人類生活的一大殺手，面對(duì)炎癥問(wèn)題的愈發(fā)嚴(yán)重，研究抗炎方面的藥物迫在眉睫。近年來(lái)，研究表明人二氫乳清酸脫氫酶（human?dihydroorotate?dehydrogenase，hDHODH）與多種炎性疾病有著密切的關(guān)系，抑制hDHODH可以抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展。本文結(jié)合前期研究，就hDHODH抑制劑在抗炎方面的研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥;人二氫乳清酸脫氫酶;抑制劑

炎癥是機(jī)體自我保護(hù)性反應(yīng)的一項(xiàng)指標(biāo)，但是持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)自身的組織產(chǎn)生損害，導(dǎo)致他們功能的喪失、腫瘤甚至是死亡。近年來(lái)研究表明，人二氫乳清酸脫氫酶（hDHODH）抑制劑在抗炎方面有著顯著的療效，本文將近年來(lái)以人二氫乳清酸脫氫酶（hDHODH）作為靶點(diǎn)的抗炎抑制劑進(jìn)行綜述。

1?DHODH簡(jiǎn)介

DHODH催化嘧啶核苷酸從頭合成途徑中的第4步反應(yīng)，它是一種黃素依賴的線粒體酶[1]。DHODH分為兩個(gè)家族：Ⅰ型和Ⅱ型，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的是Ⅰ型，它主要存在于低等真核生物、原核生物體內(nèi)，其電子受體是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、延胡索酸酯;位于原生動(dòng)物、哺乳動(dòng)物線粒體內(nèi)膜上的是Ⅱ型，它們以輔酶Q為電子轉(zhuǎn)移的受體，人二氫乳清酸脫氫酶（hDHODH）就屬于Ⅱ型[2]。

2?hDHODH抑制劑

hDHODH抑制劑是通過(guò)抑制hDHODH的活性從而使細(xì)胞內(nèi)的嘧啶核苷酸耗竭，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞的增長(zhǎng)，這說(shuō)明hDHODH是抗炎性疾病的治療靶標(biāo)，因此，hDHODH新型抑制劑的開(kāi)發(fā)和研究具有重要意義。

2.1?來(lái)氟米特

來(lái)氟米特是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療臨床疾病的hDHODH抑制劑，它是5-甲基異惡唑-4-甲酰胺的衍生物[3]。它通過(guò)抑制嘧啶全合成途徑中的二氫乳清酸合成酶，從而使增值的淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞得到抑制。此外，它還能直接抑制酪氨酸激酶的活性，抑制核因子-KB的活性和基團(tuán)的表達(dá)，抑制細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá)等[3]。來(lái)氟米特具有多環(huán)節(jié)作用特點(diǎn)，并具有抗炎、抗病毒作用，早在1988年就被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。但長(zhǎng)期服用此藥會(huì)引發(fā)較大不良反應(yīng)：如腹瀉、高血壓、皮疹，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致肝功能損傷[3]。

2.2?布喹那

布喹那是一種6-氟-3-甲基-4-喹酸鈉鹽，與hDHODH靶點(diǎn)相互作用，它的藥理活性比較廣泛，于1986年用于治療腫瘤，1988年用于治療銀屑病、1990用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，布喹那聯(lián)合鉑式環(huán)孢霉素A給藥時(shí)，會(huì)引起白細(xì)胞和血小板的減少及黏膜炎等不良反應(yīng)[4]。

2.3?特立氟胺

特立氟胺（A771726）是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，是來(lái)氟米特在人體中的活性代謝產(chǎn)物。A771726通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞嘧啶的從頭合成，使激活狀態(tài)下的細(xì)胞無(wú)法滿足生長(zhǎng)需要，進(jìn)而抑制淋巴T細(xì)胞和淋巴B細(xì)胞的增殖。目前，特立氟胺處于治療多發(fā)硬化癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。特立氟胺可以非競(jìng)爭(zhēng)性的、特異性的、高效性的抑制線粒體內(nèi)DHODH的活性。

3?結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，hDHODH抑制劑是通過(guò)抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，從而影響細(xì)胞周期的生長(zhǎng)以及線粒體的功能，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，最終誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡[5]。除了上述的這些化合物，目前尚有一些其他的hDHODH抑制劑，主要包括喹諾酮及其衍生物、三唑并嘧啶衍生物、苯醌類衍生物等[5]。雖然這些hDHODH抑制劑并沒(méi)有得到很大的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，但在一定程度上對(duì)hDHODH抑制劑的研究提供了更多思考，為它后續(xù)的研究奠定了基礎(chǔ)。就目前研究情況來(lái)看，hDHODH作為抗炎疾病藥物的靶點(diǎn)研究發(fā)展并不多，它還有著廣闊的開(kāi)發(fā)前景。我們可以對(duì)其進(jìn)行深入研究，把已開(kāi)發(fā)的藥物進(jìn)行優(yōu)化提高它的特異性和活性，減少不良反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展新型hDHODH抑制劑，從而更好的治療炎癥類疾病，造福于人類。

參考文獻(xiàn)：

[1]任小利，孟江平，崔莉莎，等.人二氫乳清酸脫氫酶蛋白的表達(dá)、純化及其與新型抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2019，35（7）：786-793.

[2]Hansen?M，Le?Nours?J，Johansson?EVA，et?al.Inhibitor?binding?in?a?class?2?dihydroorotate?dehydrogenase?causes?variations?in?the?membrane-associated?N-terminal?domain[J].Protein?Sci，2004，13：1031-1042.

[3]Gong?YH，Liu?L，Qi?TT，et?al.Design，synthesis?and?structure-activity?relationship?studies?of?human?dihydroorotate?dehydrogenase?inhibitors[J].Yao?Xue?Xue?Bao，2017，52（2）;264-270.

[4]Wang?JW，Diao?YY，Zhu?JS，et?al.Biological?evaluation?of?quinolone?derivatives?as?inhibitors?of?human?dihydroorotate?dehydrogenase[J].Med?Chem?Commun，2016，7（5）：853-858.

[5]人二氫乳清酸脫氫酶抑制劑的篩選及復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)研究[D].華東理工大學(xué)，2015.

基金：重慶市長(zhǎng)壽區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（CS2019042）;重慶化工職業(yè)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（HZY201914315023）資助

作者簡(jiǎn)介：任小利（1987-），女，漢族，重慶人，碩士，講師，研究方向：新藥研發(fā)。